人类的心脏每天跳动超过 10 万次，将近 2000 加仑富含氧气的血液通过主动脉泵送到身体的其他部位。其中大约 5% 的血流进入两条主要血管——冠状动脉——它们将血液输送到逐渐变细的血管网络，为心肌的每一根纤维提供养分。
如果某种因素——例如血栓或动脉壁中脂肪物质（动脉粥样硬化斑块）的厚积聚——中断了冠状血管中一个或多个点的循环，阻塞就会剥夺附近心肌细胞的氧气和营养。除非血流迅速恢复，否则心肌缺氧部分会死亡：这个人就会心脏病发作。根据损害蔓延的程度，心脏可能难以正常运作，甚至可能完全停止工作，导致死亡。
由于心肌细胞不会立即因缺氧而死亡，如果患者及时赶到医院，让医生在永久性损伤发生前采取行动，那么许多心肌细胞都可以被挽救。除其他事项外，医生可能会用支架撑开狭窄的动脉，或通过手术绕过动脉阻塞部分。这些手术也用于尝试预防心脏病发作，并减轻通常伴随动脉严重狭窄而来的疼痛（心绞痛），但它们并非总是有效，有时还会带来新的问题。
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碰巧的是，心脏有自己应对冠状动脉阻塞的方法。它可以发展出新的通道——称为侧支血管——将血液从多个新方向重新定向到缺氧的心肌区域。侧支血管从出生时就存在，但通常不输送血液。在冠状动脉严重阻塞或狭窄发生后，它们会变大，也可能重新形成，但这只会在几周后发生。在侧支系统发达的人身上，即使血管完全闭塞，额外的血流也可能足以维持心肌组织的营养。但通常情况下，天然侧支循环无法胜任这项任务。
包括我在内的许多研究人员在过去二十年中一直在试验各种方法，以刺激心脏产生新的侧支血管，从而为心肌纤维缺氧的患者的心脏提供充足的血流。通过这样做，我们希望减轻许多晚期动脉粥样硬化患者的疼痛，并避免那些无法再通过支架或搭桥手术获得帮助的患者发生心脏病发作。到目前为止，我们的努力——包括向心脏注射各种蛋白质、基因和细胞——尚未产生一种对大多数动脉严重狭窄的人都有效的方法。然而，在过去几年中，我们行业和大学中的一些人已经显著改进了我们的程序。其中一些方法现在正在人体试验中结合使用，预计在不久的将来完成。
如果我们成功了，第一个注意到差异的人可能是那些患有心绞痛的人，心绞痛在压力或体力活动期间表现出来，此时受动脉粥样硬化损害的冠状动脉无法再提供心肌组织所需的所有氧气。由于各种原因，药物、支架或手术等标准治疗方法无法帮助全球数百万心绞痛患者——据估计，其中 85 万人居住在美国。一种全新的疗法如果能缓解他们的症状，将显著提高他们的生活质量，例如，让许多人可以在附近散步，而不是被关在室内。它还应该帮助他们中的至少一部分人避免首次或再次心脏病发作。
侧支血管形成
制定刺激心脏新血管生长和发育的治疗方法的第一步是弄清楚为什么侧支血管有时会自行出现和成熟。多年来，研究人员一直在争论两种不同的力量中哪一种促使现有的侧支通道变成中等大小的动脉：侧支通道中血流的增加还是患病心肌中氧气的减少？当冠状动脉内部严重狭窄时，可能会出现这些情况。动脉内部的压力在狭窄点之后会降低，因为较少的血液可以通过较小的空间。这种降低会导致失衡，从而开始将血液从心脏其他未受影响的区域流入“下游”侧支血管。与此同时，动脉狭窄通道之外的心肌组织获得的氧气减少，因为通过的血液减少。一些研究发现了更多支持血流解释的证据；另一些研究则指向较低的氧气水平。
现在看来，这两个过程都在人类心脏侧支循环的发展中发挥着重要作用。流入辅助通道的新血流产生剪切力，导致内膜释放称为生长因子的蛋白质，这些蛋白质反过来促使血管壁变得更强壮，内径变大。随后，新成熟的动脉可以处理增加的血流量。与此同时，心肌中缺氧会刺激其他生长因子的释放，从而触发新侧支通道的形成，这些通道可以变成小动脉。
在过去的 15 年中，研究人员发现只有 20% 到 30% 的心脏病患者具有发达的侧支循环。没有人能完全确定原因，但大多数患有冠状动脉疾病的人的侧支网络发展不足以绕过冠状动脉中的阻塞。一些研究表明，高血胆固醇水平，特别是糖尿病引起的小血管损伤，可能会干扰侧支血管改变的能力。
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图片来源：梅萨·舒马赫
然而，心脏中拥有有用的侧支血管可能意味着生死攸关。在 2013 年在线发表的一项针对 845 名严重心脏病患者的研究中，瑞士伯尔尼大学医院的克里斯蒂安·赛勒及其同事表明，那些侧支血液供应可以替代至少 25% 正常冠状动脉血流的患者，在 10 年内死于心脏问题的可能性降低了 67%。
研究挑战
在过去几年中，研究表明，有一种经过验证的方法可以促进心脏侧支循环：运动，使器官以高于正常水平的强度持续运转一段时间。2016 年发表的一项针对 60 名患有严重冠状动脉疾病男性的德国研究表明，每周进行 10 小时高强度或 15 小时中等强度运动，持续一个月，可以使这些男性的侧支网络血流量增加约 40%。中等强度组每天运动六到八次，强度为 60% 容量——100% 是他们在不引发胸痛的情况下可以付出的最大努力。高强度组每天运动四次，强度为 95% 容量（人们有时会感到胸痛的水平）——所有这些都在经验丰富的医生和私人教练的监督下进行。根据对狗的实验室研究，40% 的改善可能接近生理上可能的理论最大值，研究表明，侧支网络可以替代冠状动脉正常循环的三分之一左右。
据推测，更大的体力活动增加了研究参与者冠状动脉的压力，这反过来又迫使血液进入侧支血管。然后，有规律的日常锻炼刺激血管壁扩张和增厚，以处理更多的血液。运动是否也引发了新侧支血管的生长尚不清楚，因为即使形成了这些血管，最初也会太小，无法在血管造影（一种用于可视化冠状动脉的 X 射线扫描）中显示出来。
然而，对于许多患有晚期心脏病的人来说，即使是适度运动也不是一种选择——因此需要寻找合适的设计蛋白、基因或细胞组合来推动心脏扩张其侧支网络。
最早的一些努力集中在两种不同的蛋白质上——以其首字母缩写词 VEGF 和 FGF 而闻名——它们刺激血管生长。尽管最初使用这些和其他生长因子进行的一些小型研究看起来很有希望，但对更多患者进行的后续研究揭示了许多问题。也许最大的问题是，临床医生必须在很长一段时间内输送大量蛋白质，才能使心脏中形成任何新的血管。与此同时，身体其他部位的循环系统反应不良，导致血压下降——有时会严重下降——实验性治疗不得不停止。
一些研究人员转向基因疗法，以绕过使用蛋白质引起的一些问题。其想法是将包含创建 VEGF、FGF 或其他蛋白质的分子指令的基因直接注射到心脏中，通常是将基因放入相对良性的病毒中，病毒会感染心肌细胞。一旦成功植入，基因就可以在需要的地方长期大量产生必要的生长因子。尽管科学家实际上已经诱导了实验动物心脏中侧支血管的出现和成熟，但迄今为止，尚无针对人类心脏的基因疗法的大规模临床试验表明有显著益处——这可能是因为注射的基因没有到达足够多的心肌细胞。完全披露：我的公司 Angionetics 正在尝试开发其中一种疗法，该疗法基于 FGF 基因。我们的研究已经确定了一种可能更有效的方法，可以将遗传物质输送到更广泛的心脏区域，这对于形成足够多的新侧支血管至关重要。美国食品和药物管理局于 2016 年 9 月批准我们开始对 320 人进行我们产品的高级测试。
最后，一些研究人员尝试使用所谓的成人干细胞，从患者自身的骨髓或血液中提取，试图诱使患病的心脏发展出额外的血管。其原理是这些干细胞可以产生多种生长因子，并且可能需要多种生长因子——以精心校准的组合——才能产生适当数量的侧支血管。其中一个复杂的问题是，并非总是容易确定有多少注射的细胞在心脏中保持功能。尽管如此，过去 10 年的几项小型临床试验取得了一些令人鼓舞的发现——例如，允许接受治疗的患者在跑步机上比未接受治疗的患者多运动几分钟而不会感到疼痛。但是，与蛋白质和基因疗法技术一样，迄今为止，在细胞疗法的大规模临床试验中，尚未记录到实质性的益处。
经验教训
花费二十年时间试图弄清楚如何在心脏中生长侧支血管，而没有找到广泛有效的解决方案或放弃，这似乎很长一段时间。但我和该领域的同事迄今为止学到的一切都证实了我们的感觉，即促进侧支血管生长是可实现的，并且可以帮助很多人。我们现在需要做的是汇集我们迄今为止从研究中收集到的许多见解，并开始将它们更系统地应用于我们进行的每一项新努力。
例如，我们今天对如何将任何潜在的治疗方法输送到心脏以提供最大反应有了更好的理解。从历史上看，研究人员已经通过以下三种方式之一注射他们青睐的实验性疗法：直接注射到心肌中，从那里扩散到纤维之间的小区域；通过心脏中的静脉，逆着血流向后推；或通过冠状动脉，使其沿血流方向流动。多项研究现在表明，在刺激新侧支网络形成的同时，到达现有侧支通道的唯一方法是将实验性药物注射到一条或多条冠状动脉中。现有的冠状动脉侧支通道离心肌或静脉中的注射部位太远，无法从治疗中获益。我们还了解到，在输送药物的同时，通过在动脉内部充气一个小气球来暂时阻断循环，可以使血管壁更具渗透性，从而使更大剂量的药物到达心脏。
此外，证明治疗可以产生有用的人体侧支血管的最具挑战性的障碍之一是确保我们在临床试验中治疗正确的患者。很有可能，扩大现有侧支血管和生长新血管的疗法对 20% 到 30% 侧支循环已经发达的心脏病患者没有任何作用。如果这些人参与我们的实验性研究，他们缺乏改善可能会掩盖其他人的收获；将他们的结果与其他所有人的结果平均会人为地降低研究结果，使其看起来好像治疗失败了。
迄今为止，测量一个人侧支循环最准确的方法包括通过导管将一个小气球插入冠状动脉，给气球充气以短暂阻断循环，然后测量有多少血液仍然设法绕过阻塞物流动，大概是通过侧支血管。实际上，这样的程序过于复杂和昂贵，无法识别大多数可能从心脏额外血管产生中获益的患者，也无法验证治疗是否对他们有帮助。已经开发出侵入性较小的技术来估计侧支循环，但尚未达到所需的准确度。我们必须拿出一种简单、标准化的方法来测量侧支血流，以便我们可以识别出该方法的合适人选，并在我们取得成功时认识到成功。
考虑到这些和其他来之不易的经验教训，我相信我们正在开发新的疗法来促进心脏侧支动脉的生长。在未来几年内，我们最终应该能够为目前没有其他选择的数十万心脏病患者提供成功的替代方案。