编者注（9/4/20）：世界各地的制药商正在加班加点生产 COVID-19 疫苗。 如果出现延误，他们可能需要依赖昂贵的生物技术，例如单克隆抗体。 在本文中，《大众科学》详细介绍了哥斯达黎加正在取得进展的另一种方法，即正在开发针对新型冠状病毒的廉价马抗体。
为 COVID-19 开发数百种疫苗和疗法绝不仅限于旧金山、波士顿或华盛顿特区等大都市区。 哥斯达黎加一家科学技术研究所的科学家、兽医和技术人员借鉴数十年来生产蛇毒血清的经验，近几个月来一直在不停地工作，以生产针对 SARS-CoV-2（导致 COVID-19 的冠状病毒）的马抗体治疗制剂。 巴西和阿根廷也在进行类似的努力，以帮助这些国家度过难关，直到有效的疫苗问世。
3 月下旬，在哥斯达黎加诊断出首例 COVID-19 病例后，罗曼·马卡亚——一位生物化学家和公共卫生专家，也是负责运营该国公共诊所和医院的哥斯达黎加社会保障基金负责人——呼吁研究界加入对抗当时刚出现的疫情的战斗。 “我们对 COVID-19 的应对措施不能仅仅是医疗保健方面的，”马卡亚说。 “它也必须是科学的回应。”
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在他呼吁帮助时，他特别提到了哥斯达黎加大学克洛多米罗·皮卡多研究所的抗蛇毒血清专家，该研究所是以一位著名的哥斯达黎加科学家的名字命名的。 “第二天，我们收到了时任哥斯达黎加大学校长亨宁·詹森的来信，他说，‘我们加入。 让我们聚在一起研究这个问题，’”马卡亚回忆道。
这项努力的目标是利用克洛多米罗·皮卡多研究所过去五十年在使用马抗体制造蛇咬伤抗蛇毒血清方面获得的技术和经验。 每年，该研究所生产的纯化马抗体抗蛇毒血清在哥斯达黎加挽救了 500 多人的生命，并在世界其他国家挽救了数千人的生命。
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克洛多米罗·皮卡多研究所生产工厂生产的马抗体。 图片来源：詹妮弗·希门尼斯 哥斯达黎加大学新闻办公室
克洛多米罗·皮卡多研究所拥有 100 多匹马，这些马在接种少量毒素数周至数月后，对蛇毒产生了强大的免疫力。 除了用于蛇、蝎子和蜘蛛的抗蛇毒血清外，几十年来，马抗体药物制剂已在全球范围内用作狂犬病、肉毒杆菌中毒和白喉的治疗方法。 在哥伦比亚、尼日利亚和巴布亚新几内亚进行的该研究所抗蛇毒血清的临床试验表明，这些抗体对人体是安全的，并且很少引起严重的不良反应。
最近，马免疫球蛋白疗法已成为一系列治疗选择有限的病毒的潜在治疗方法。 其中包括高致病性禽流感病毒 H5N1 和 H7N9 以及引起中东呼吸综合征 (MERS) 的冠状病毒。 布坦坦研究所的研究员兼项目经理范慧文解释说：“所有这些都启发了几个研究小组寻找生产安全有效的 COVID-19 马免疫球蛋白的方法。” 巴西的布坦坦研究所也拥有制造此类抗体的长期经验。 她没有参与克洛多米罗·皮卡多研究所的研究。
哥斯达黎加的项目让人感到熟悉。 克洛多米罗·皮卡多研究所 COVID-19项目微生物学家兼首席研究员阿尔贝托·阿拉佩·吉隆说：“COVID-19 患者的抗体疗法的想法与治疗蛇咬伤中毒患者的想法类似。 我们想在马体内产生针对病毒结构的特异性抗体，纯化抗体，然后将其给予开始对抗感染但免疫系统仍未产生足够抗体清除病毒颗粒的患者，”他补充道。
想要帮助研究的私人公民向该研究所捐赠了六匹马。 这些动物接种了 SARS-CoV-2 病毒的工程蛋白。 其中三匹马仅接种了 S1，S1 是构成病原体表面突出尖峰的蛋白质的一部分。 另外三只动物接种了来自冠状病毒的四种蛋白质的组合，包括 S1。
在每两周进行一次的四轮接种后，马产生了所需的抗体水平。 此时，提取了它们的血液，并将红细胞与血浆分离并返回给马。 “血浆是一种非常复杂的混合物，含有数百种蛋白质，”阿拉佩-吉隆说。 “抗体是最丰富的蛋白质之一，但还有其他蛋白质。” 在制药厂，研究人员使用克洛多米罗·皮卡多研究所开发的技术将抗体与血浆中的其他蛋白质分离，然后对其进行纯化，以获得用于人体试验的治疗制剂。
工厂总共生产了 1,000 支 10 毫升装的纯化马抗体。 其中一半含有针对 S1 蛋白的抗体，另一半含有冠状病毒中存在的四种蛋白质。 阿拉佩-吉隆说：“仅一支 10 毫升的小瓶就含有大约 80 倍于在 800 毫升恢复期血浆中可以找到的抗体量，恢复期血浆是 SARS-CoV-2 感染康复者捐赠的血浆。”
为了测试马抗体的功效，一些小瓶被运送到乔治梅森大学的国家生物防御和传染病中心 (NCBID)。 NCBID 生物学教授兼执行主任查尔斯·贝利说：“我们想确定马产生的抗体是否可以中和 SARS-CoV-2 病毒。 我们在样品上进行的测试称为噬斑减少中和试验，PRNTest。 我们将马产生的抗体以不同的稀释度暴露于细胞培养中生长的 SARS-CoV-2 病毒。 病毒被中和了。” 该研究的结果预计将在不久的将来发表。
下一步——在本月开始的加速临床试验中测试 COVID-19 患者的马抗体。 抗体的安全性和有效性将在 26 名已住院但未入住重症监护病房的 COVID-19 患者组中进行检查。 结果预计在 9 月底前公布。 如果结果为阳性，则研究将进入数百名患者的大规模试验。 如果马抗体被证明有效，克洛多米罗·皮卡多研究所可以免疫更多的马，以扩大规模并生产足够的马抗体来满足哥斯达黎加的需求，甚至可能满足其邻国的需求。 8 月 13 日，它获得了中美洲经济一体化银行 50 万美元的赠款，以推进马抗体研究。
与正在开发的旨在靶向 SARS-CoV-2 表面特定分子区域或表位的单克隆抗体不同，马多克隆抗 SARS-CoV-2 抗体识别多个表位。 较低的特异性转化为更廉价的生产过程。 阿拉佩-吉隆估计，一瓶马抗体的生产成本为 100 美元，而单克隆抗体的治疗成本可能高出 10 倍。
马卡亚说：“这不是最高技术。 它不是单克隆抗体，但它使我们能够获得速度优势，而且这是一种非常务实的方法。” 他还说，“如果这是单克隆抗体，您将需要一家大型工厂来生产它们。 在这里，马是工厂——至少在生产部分是这样。 接下来是纯化部分，这是一个工业过程，但克洛多米罗·皮卡多研究所已经拥有该基础设施。”
范说，这种描述与她在巴西布坦坦研究所的经历相符。 她说：“多克隆抗体产品可以大量且经济高效地生产，以应对大规模流行病情况，例如 SARS-CoV-2 感染。”
目前，布坦坦研究所正在准备用灭活的 SARS-COV-2 病毒部分免疫马匹，这些病毒部分是使用其在流感病毒疫苗生产方面的专业知识分离、培养和纯化的。 尽管巴西和哥斯达黎加研究所的开发协议有所不同，但范预测他们的抗体“在治疗 COVID-19 患者方面将具有同等的效率和安全性。”
甚至在更南端的南美洲，阿根廷的科学家也在开发使用马抗体治疗 COVID-19 患者的潜在疗法，而世界各地的其他研究人员正在探索来自羊驼和牛的抗 SARS-CoV-2 抗体。 所有这些项目背后的目标都是相同的：在等待疫苗上市的同时挽救生命。
哥斯达黎加有超过 28,000 例 COVID-19 病例。 马卡亚说：“我们有 100 多名患者在重症监护室。 与任何国家一样，我们的重症监护室容量有限。” 他希望马抗体将被证明是“防止我们的医疗保健系统在重症监护室层面崩溃，并明显地防止死亡的非常有价值的工具。 这是最终目标。”