所有人都认为，疫苗对于阻止新型冠状病毒引起的疾病 COVID-19 的全球传播至关重要。但波士顿儿童医院的内科医生科学家奥弗·莱维担心，今天正在设计的疫苗对于最需要它们的人群——老年人来说，可能不够有效。
“无论我们开发什么，我们都必须确保它在老年人身上有效。否则，我们就没有抓住重点。而现在，疫苗的开发方式，并没有抓住重点，”莱维说，他是一位传染病医生，也是波士顿儿童医院精准疫苗项目的负责人。初步数据显示，导致 COVID-19 的病毒对 60 岁以上的人以及患有糖尿病、心脏病或肺病等既存疾病的人影响最为严重。他说，保护年轻人的疫苗将减缓病毒的传播，但保护最脆弱人群的疫苗将直接拯救生命。
在哈佛医学研究所大楼的八楼，莱维和他的同事们正致力于设计一种对所有年龄段的人都有效的疫苗。他们的策略包括在比大多数实验室更真实的设置中测试候选疫苗，并添加佐剂——一种在允许尽可能最小剂量的情况下提高疫苗有效性的物质。
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在保持在零下 80 华氏度的冰柜组中，研究人员的实验室储存了数百个由在当前疫情爆发前在附近的布莱根妇女医院接受治疗的老年患者捐赠的细胞样本。在邻近的冰柜中是新到的病毒蛋白样本，疫苗将以其为目标。这些样本将使莱维和他的合作者能够直接在老年人的细胞上测试疫苗-佐剂组合。相比之下，大多数疫苗研究最初都使用来自幼鼠的细胞，这些细胞在来自牛的血液制品中生长。
世界各地有数十个实验室正在研究候选疫苗，但现在要知道哪些疫苗将进展到足以获得批准还为时过早——专家表示，这可能至少需要 12 到 18 个月。全球疫苗免疫联盟（Gavi，一个为全球近一半儿童提供疫苗的公私合作伙伴关系）首席执行官塞思·伯克利说，时间会证明它们中的任何一种是否对老年人有效。“现实是：我们需要在这里进行多次尝试，”他说。
莱维在波士顿儿童医院的项目最初专注于流感疫苗研究，但在 1 月 1 日开始转向冠状病毒工作，当时该小组的疫苗学家和免疫学家大卫·道林开始听说中国城市武汉爆发了一种奇怪的肺炎。当他得知这种病毒主要影响老年人时，他开始担心。“我说，‘大家都会犯一个大错误。他们将开发一种在正常、健康人群中有效的疫苗，但他们会忽略老年人。而我们都会浪费一年，’”道林说。他开始思考如何为这种新型病原体寻找疫苗-佐剂组合。
免疫增强
道林说，人类免疫系统在出生后的最初几周内会发生彻底的转变，并在老年时再次发生巨大变化。因此，对健康成年人有效的疫苗可能在生命的开始或结束时效果不佳。
例如，制药巨头葛兰素史克开发了一种疟疾疫苗，耗资约 20 亿美元，结果显示该疫苗可以保护 30% 到 50% 的成年人和约 19% 的婴儿，道林说。但对于六个月以下的婴儿（他们是死于疟疾的高危人群）来说，它似乎提供的保护较少。在 2016 年的一项研究中，道林和莱维发现，婴儿的白细胞对类似于疟疾疫苗中佐剂的佐剂没有强烈的反应，这表明需要识别在生命早期具有更高活性的佐剂。
大卫·J·道林和奥弗·莱维。图片来源：迈克尔·戈德尔
莱维和道林现在开始开发和测试与各种 COVID-19 候选疫苗相结合的佐剂。莱维说，他们的佐剂“菜单”（该团队已经将其中的一部分作为其流感疫苗工作的一部分进行测试）包括一些他们从货架上购买的，一些是本土开发的（基于美国国立卫生研究院支持的小分子筛选研究），以及一些是其他学术中心或公司正在开发并已要求该小组评估的。
波士顿儿童医院的团队并不是唯一一个测试佐剂的团队。例如，本周，加利福尼亚州埃默里维尔的生物制药疫苗开发商 Dynavax Technologies 和总部位于中国的生物技术公司 Clover Biopharmaceuticals 达成了研究合作，以研究针对 COVID-19 的疫苗-佐剂组合。根据两家公司联合发布的新闻稿，Clover 正在开发一种基于蛋白质的冠状病毒候选疫苗，名为 COVID-19 S-三聚体，而 Dynavax 正在提供技术专业知识和该公司的佐剂 CpG 1018。
尽管莱维和道林的项目仍处于规划阶段，但他们的目标是在老年人的细胞中测试大量可能的疫苗-佐剂配对。计划是在将有希望的候选组合推进到小鼠测试之前找到它们，这对于获得联邦批准通常很重要。涉及的变量太多了——要靶向哪些宿主细胞蛋白，要使用哪些佐剂，疫苗的配制方式，需要解决的不同人群——因此在大型临床试验中测试每种可能的组合是不切实际的。莱维说，相反，在细胞培养中评估这些组合可以加速疫苗开发并降低其风险。研究人员希望最终在全球范围内的老年人身上测试他们的候选疫苗-佐剂对，以确保最终产品能够在尽可能广泛的人群中发挥作用，他补充说。
其他疫苗努力
许多其他团体——包括至少全球 40 家公司——正在开发自己的 COVID-19 疫苗。马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司 Moderna 在 NIH 的支持下，开发了一种使用该病毒基因序列的候选疫苗，并且已经在首批患者身上进行了测试。Moderna 的方法基于称为信使 RNA 或 mRNA 的蛋白质制造指令，从未在已批准的疫苗中使用过。但在 COVID-19 疫情爆发之前，该技术已在大约 1,000 名健康人身上进行了测试，并且有效地产生了针对其他疾病的免疫反应，Moderna 的首席医疗官 Tal Zaks 在我在 1 月下旬发表的一篇文章中说。他补充说，副作用极小，老年人和年轻人一样受益。“基于基础免疫学和我们拥有的初步数据，我期望它在老年人中的作用与在年轻人中的作用一样好，”扎克斯说。
但道林怀疑这种新颖的策略是否可以用来制造全球所需的数十亿剂疫苗。而且他不如扎克斯那样确信它会保护老年、脆弱人群。“我们可能有一种有效的但无法大规模生产的疫苗，或者一种无效的但可以大规模生产的疫苗，”道林说。
在另一种方法中，迈阿密大学的微生物学家和免疫学家娜塔莎·斯特博一直在与北卡罗来纳州的 Heat Biologics 合作，研究一种名为 gp96 的蛋白质，该蛋白质会触发靶向免疫反应和更广泛的“先天性”免疫反应——尤其是在肺部、肠道和生殖道中。“先天性免疫反应的正确激活是驱动您成功的疫苗免疫反应的原因。对此毫无疑问，”斯特博说。她补充说，在某种意义上，gp96 既充当疫苗又充当佐剂，因此它有望在 60 岁以上的人群中发挥良好作用。
莱维和道林承认，其他疫苗比他们的努力更进一步，有些已经开始人体测试。但研究人员认为，从长远来看，他们的工作将更有效率，因为他们将带着更有效的产品离开实验室。“什么是更快的，”莱维反问道，在实验室中找到疫苗-佐剂组合“还是进行 50 项复杂而昂贵的临床研究，并在稍后 выяснить 哪种疫苗对我们中最脆弱的人群最有效？”
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