编者注：神经生物学家露丝·伊扎基在这个领域已经工作了20到25年，因此本文已于2016年4月4日更新，删除了关于50多年的不正确引用。
长期以来，科学家们一直对阿尔茨海默病的根本原因感到困惑，这是一种破坏性的、通常是致命的疾病，目前有超过五百万美国人因此丧失了认知和记忆。但在即将发表在《阿尔茨海默病杂志》上的一篇发人深省的社论中，一群科学家认为，这种复杂的疾病可能有一个出人意料的简单诱因：感染大脑的微小微生物。这种有争议的观点并不新鲜，长期以来一直被认为荒谬，但越来越多的研究表明，它可能值得考虑和进一步研究。如果研究人员能够证实这一理论，并理清许多争论不休的细节——这两者都是艰巨的任务，因为大脑感染很难研究——阿尔茨海默病可能会成为一种可预防的疾病。
这篇由全球31位科学家签署的社论认为，在某些易感个体中——例如那些携带APOE ε4基因变异体（已知的阿尔茨海默病风险因素）的人——常见的微生物感染会感染衰老的大脑并造成严重的损害。这些微生物可能包括单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)，这种普遍存在的病毒会导致唇疱疹，以及肺炎衣原体和伯氏疏螺旋体，分别是导致肺炎和莱姆病的细菌。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您将有助于确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
这个有争议的观点与长期以来的理论相悖，即淀粉样蛋白-β蛋白和tau蛋白缠结，这两种物质都会在阿尔茨海默病患者的大脑中积聚，是导致疾病引起的细胞死亡的主要驱动因素。相反，病原体假说的支持者认为，病原体要么诱导脑细胞产生淀粉样蛋白和tau蛋白缠结，要么神经细胞因感染而受损后产生这些物质作为免疫反应。“我们认为淀粉样蛋白的故事确实发挥了作用，但它是继发于最初的炎症，”社论的共同作者布莱恩·巴林说，他是费城骨科医学院慢性衰老疾病中心的主任。
病原体理论的批评者指出，许多支持性的人类研究并未确立因果关系。在1997年《柳叶刀》杂志上发表的一项研究中，由社论的共同作者之一、英国曼彻斯特大学的分子神经生物学家露丝·伊扎基领导的团队报告称，大脑感染了HSV-1且也携带APOE ε4基因变异体的人患阿尔茨海默病的可能性是仅携带基因变异体或仅感染的人的12倍。一种假设是APOE ε4变异体使HSV-1更容易感染脑细胞——但批评者说，也可能是基因变异体和感染以非因果关系的方式与阿尔茨海默病相关。
科学家们试图利用动物来确定这种关系的机制。例如，西班牙的研究人员发现，大脑感染了HSV-1的小鼠，当它们携带APOE ε4变异体时，产生的病毒DNA几乎是不携带该变异体时的14倍。伊扎基的研究小组在感染了HSV-1的小鼠的大脑后表明，它们的大脑中积累了淀粉样斑块。但这些研究也受到了批评——毕竟，在小鼠大脑中发生的事情可能不会在人类大脑中发生。
对于这个理论来说，举证责任是巨大的，部分原因是无法检测活人的大脑中是否感染了HSV-1等感染——它们只能在死后才能被看到。“‘因果关系的证明是一个主要的、关键的和非常复杂的问题，’”斯坦福大学的传染病专家大卫·雷尔曼说。伊扎基对此表示赞同，并指出人们不能仅仅给人们注射病毒，然后等待看他们是否会患上阿尔茨海默病。（话虽如此，澳大利亚微生物学家巴里·马歇尔最终通过自己感染幽门螺杆菌，说服了怀疑论者，幽门螺杆菌细菌会导致胃溃疡。）伊扎基说，一个潜在的解决方案是进行一项试点临床试验，评估用抗病毒药物治疗是否能改善患有轻度阿尔茨海默病和APOE ε4变异体的HSV-1感染者的病情。他们已经在实验室中证明，这些药物可以抑制HSV-1感染细胞中淀粉样斑块的产生。但她多次申请资助进行人体研究，但迄今为止都未获成功。
哈佛大学的神经学家鲁道夫·坦齐也是马萨诸塞州总医院遗传学和衰老研究部门的主任，他同意微生物可能在阿尔茨海默病中发挥作用——但他的研究表明，大脑对感染的反应比感染本身更危险。“我们确实需要认真对待微生物在大脑中的作用，但这将比简单地说‘感染导致阿尔茨海默病’要复杂得多，”他指出。（他没有参与这篇社论。）在2010年的一项研究中，坦齐和他的同事报告说，淀粉样蛋白强烈抑制大脑中微生物的生长，这表明它的积累是对感染的一种保护性反应。“在过去的五年里，从2010年的论文开始，我们已经证明，在每一个测试过的阿尔茨海默病模型中——从细胞到果蝇到线虫再到小鼠——β淀粉样蛋白都能有效地防止感染，”他解释说。他说，即使大脑中只有少量微生物，也会引发其积累。
感染也会诱发强烈的免疫反应，并且它们可能会使问题变得更糟。通常，大脑免疫细胞，称为小胶质细胞，会清除大脑中的淀粉样蛋白。但是，当这些细胞因感染而活跃起来时，它们会停止清除，导致蛋白质积累得更快。正如坦齐的团队在2014年《自然》杂志的一篇论文中显示的那样，填充大脑的淀粉样蛋白随后引发了tau蛋白缠结的产生，这会导致更多的脑细胞死亡。“现在，你就得了全面的疾病，”他说。（《大众科学》是施普林格·自然的一部分。）
至于哪些病原体可能是诱因，坦齐说，HSV-1是一个竞争者，但现在确定还为时过早。“我认为我们必须退后几步，说，‘随着年龄的增长，哪些类型的细菌、病毒和真菌会在大脑中积累？’，并以公正、不可知论的方式系统地研究这个问题，”他说。他正在领导一个由非营利组织 Cure Alzheimer’s Fund 资助的联盟，绘制人类大脑的微生物组图谱；一旦确定了潜在的重要微生物，就有可能开发神经影像技术来追踪活人大脑中的微生物，他说。
然而，其他阿尔茨海默病科学家仍然不相信。圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学系主任、骑士阿尔茨海默病研究中心副主任大卫·霍尔茨曼告诉《大众科学》，尽管对这个想法进行更多研究是必要的，“但没有明确或确凿的证据表明不同的感染是否或如何影响阿尔茨海默病风险。” 坦齐说，当他在科学会议上展示他的发现和想法时，反应确实褒贬不一。伊扎基经常听到的一种评论是，如果HSV-1也像在老年健康人的大脑中那样被发现，那么它就不可能导致阿尔茨海默病。但她指出，包括肺结核在内的其他病原体也只在部分易感个体中引起症状。
如果微生物确实被证明是阿尔茨海默病的潜在诱因——对于该领域的大多数人来说，这仍然是一个很大的“如果”——那么其影响将是巨大的：仅仅通过接种疫苗来预防有害感染，就有可能接种疫苗来预防这种使人衰弱的疾病。至少，医生或许能够在感染损害大脑之前用抗菌药物治疗感染。但要建立足够的证据来证明这一理论可能需要数十年时间。在该领域工作的研究人员抱怨资金短缺等挑战。“在我从事这项工作的20到25年中，我们的团队几乎一直面临着极大的困难——我们一直在捉襟见肘地工作，”伊扎基说。
但鉴于基于主流教条的数百项阿尔茨海默病药物临床试验都失败了，那些研究病原体理论各种版本的人认为，值得继续推进。最重要的是，他们希望他们的社论能够鼓励怀疑论者至少考虑微生物可能在阿尔茨海默病中发挥作用的可能性，并支持他们进一步研究的愿望。“我们想说‘等一下，伙计们——我们这里有几十年工作的证据，我们不能再忽视了，’”巴林说。