我们的猫头鹰猴贝尔，坐在杜克大学实验室隔音室内的特制椅子上。她的右手握着操纵杆，眼睛盯着显示面板上的一系列水平排列的灯。她知道，如果灯突然亮起，她将操纵杆向左或向右移动以对应其位置，分配器就会向她的嘴里滴一滴果汁。她喜欢玩这个游戏，而且她很擅长。
贝尔戴着一顶粘在她头上的帽子。帽子下面是四个塑料连接器。连接器将微丝阵列——每根丝都比最细的缝纫线还要细——送入贝尔运动皮层的不同区域，运动皮层是计划运动并向脊髓神经细胞发送指令以执行计划的脑组织。100根微丝中的每一根都紧挨着一个运动神经元。当神经元产生放电——“动作电位”——时，相邻的微丝会捕获电流，并通过从贝尔的帽子连接到展位旁桌子上的电子盒的小型线束将其发送出去。这个盒子又与两台电脑相连，一台在隔壁，另一台在半个国家之外。
在走廊对面拥挤的房间里，我们的研究团队成员感到焦虑。经过几个月的辛勤工作，我们即将测试一个想法，即我们可以可靠地将生物活体大脑中的原始电活动——贝尔的纯粹想法——转化为可以指导机器人动作的信号。在2000年这个春天的下午，贝尔并不知道，我们在这个房间里组装了一个多关节机器人手臂，远离她的视线，她将首次控制它。一旦贝尔的大脑感知到面板上的一个亮点，盒子中运行两个实时数学模型的电子设备将快速分析她脑细胞产生的微小动作电位。我们的实验室计算机将把电模式转换为指令，以指导机器人手臂。在北部六百英里外的马萨诸塞州剑桥市，另一台计算机将在另一个机器人手臂上产生相同的动作，这个机器人手臂是由马萨诸塞理工学院人机触觉实验室（触觉实验室）负责人曼达亚姆·A·斯里尼瓦桑制造的。至少，这是计划。
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如果我们一切都做得正确，这两个机器人手臂的行为将与贝尔的手臂相同，并且完全同步。我们必须在短短 300 毫秒内将她的神经元活动转化为机器人命令——这是贝尔的运动皮层计划她应该如何移动肢体与它向她的肌肉发送指令的时刻之间的自然延迟。如果生物的大脑可以准确地控制两个不同的机器人手臂——尽管我们的实验室网络和容易出错的互联网存在信号噪声和传输延迟——那么它或许有一天可以控制机械装置或真实的肢体，从而真正帮助人们。
最终，那一刻到来了。我们随机打开贝尔面前的灯，她立即来回移动操纵杆以对应它们。我们的机器人手臂的移动方式与贝尔的真手臂类似。斯里尼瓦桑的也是如此。贝尔和机器人同步移动，就像是由贝尔脑海中闪烁的电脉冲编排的舞者。在北卡罗来纳州达勒姆和剑桥爆发的响亮庆祝声中，我们不禁想到这仅仅是一个充满希望的旅程的开始。
自那天以来的八年里，我们的实验室和其他几个实验室已经推进了神经科学、计算机科学、微电子学和机器人技术，创造了让大鼠、猴子以及最终的人类能够纯粹通过“思考”或想象动作来控制机械和电子机器的方法。我们眼前的目标是帮助那些因神经系统疾病或脊髓损伤而瘫痪，但运动皮层完好无损的人操作轮椅或机械肢体。有一天，这项研究也可能通过大脑和肢体植入物之间的无线通信，帮助此类患者重新控制自然的胳膊或腿。它还可能催生恢复或增强其他运动、感觉或认知功能的设备。
当然，最大的问题是我们能否制造出实用、可靠的系统。医生没有任何方法来修复脊髓断裂或受损的大脑。在遥远的未来，神经科学家或许能够再生受损的神经元，或对干细胞（能够分化成各种细胞类型的细胞）进行编程以取代它们。但在不久的将来，脑机接口（BMI）或神经假体是恢复运动功能更可行的选择。2002 年，猕猴完成了与我们要求贝尔完成的任务不同的任务，这方面的成功使我们更加接近这个目标。
[分隔符] 从理论到实践
脑机接口的最新进展部分基于大约 20 年前的发现。在 20 世纪 80 年代初，约翰·霍普金斯大学的阿波斯托洛斯·P·乔治奥普洛斯记录了猕猴单个运动皮层神经元的电活动。他发现，当猴子朝某个方向移动手臂时，神经细胞通常反应最强烈。然而，当手臂以与细胞首选方向成一定角度的方向移动时，神经元的活动并没有停止；它与该角度的余弦成比例地减弱。这一发现表明，运动神经元对一系列运动进行了广泛的调整，并且大脑最有可能依赖分散的单个神经元群体的集体活动来生成运动指令。
然而，也存在一些注意事项。乔治奥普洛斯一次只记录单个神经元的活动，并且仅从一个运动区域记录。这种方法未能证明潜在的假设，即某种编码方案是从分布在多个皮质区域的许多神经元的同步活动中产生的。科学家们知道，额叶和顶叶——分别位于大脑的前部和后部——相互作用以计划和生成运动指令。但技术瓶颈阻碍了神经生理学家一次进行广泛记录。此外，大多数科学家认为，通过逐一编目神经元的特性，他们可以构建大脑如何工作的综合地图——就好像绘制单个树木的特性就可以揭示整个森林的生态结构一样！
幸运的是，并非所有人都同意。19 年前，当我们两人在哈尼曼大学相遇时，我们讨论了同时记录许多单个神经元的挑战。到 1993 年，我们取得的技术突破使我们能够记录分布在构成大鼠感觉运动系统的五个结构中的 48 个神经元——大脑区域感知并使用感觉信息来指导运动。
我们当时以及此后取得成功的关键是新型电极阵列，其中包含可以植入动物大脑的涂有特氟龙的不锈钢微丝。神经生理学家曾使用类似于刚性针的标准电极来记录单个神经元。这些经典电极效果很好，但只能持续几个小时，因为细胞化合物聚集在电极尖端周围，最终将其与电流绝缘。此外，当受试者的大脑在正常活动期间略微移动时，坚硬的针会损坏神经元。我们在实验室中设计的微丝（后来由德克萨斯州丹尼森的 NB 实验室生产）具有更钝的尖端，直径约为 50 微米，并且更加灵活。细胞物质不会密封末端，并且灵活性大大减少了神经元损伤。这些特性使我们能够进行数月的记录，而拥有可靠记录的工具使我们能够开始开发将大脑信号转化为可以控制机械设备的命令的系统。
与电气工程师哈维·威金斯（现任达拉斯 Plexon 总裁）以及维克森林大学医学院的唐纳德·J·伍德沃德和塞缪尔·A·戴德怀勒一起，我们设计了一个小型“哈维盒”的定制电子设备，就像贝尔展位旁边的那个一样。它是第一个可以正确采样、过滤和放大来自多个电极的神经信号的硬件。特殊的软件使我们能够通过识别每个细胞放电的独特特征来区分每个微丝最多四个单个神经元的电活动。
[分隔符] 大鼠大脑控制杠杆
在 20 世纪 90 年代中期的哈尼曼大学的下一个实验中，我们教会了笼子里的老鼠用意念控制杠杆。首先，我们训练它用前肢按压杠杆。杠杆与笼子外的杠杆电子连接。当老鼠按下杠杆时，外面的杠杆向下倾斜到滑槽，并提供一滴水供它饮用。
我们在老鼠的头上安装了贝尔后来将使用的脑机接口的小型版本。每次老鼠命令它的前肢按压杠杆时，我们都会同时记录 46 个神经元产生的动作电位。我们在所谓的积分器中编程了电阻器，积分器对来自神经元的数据进行加权和处理，以生成一个单一的模拟输出，该输出可以很好地预测老鼠前肢的轨迹。我们将该积分器链接到机器人杠杆的控制器，以便它可以控制杠杆。
一旦老鼠习惯了按压杠杆取水，我们就断开了杠杆与杠杆的连接。老鼠按压杠杆，但杠杆仍然静止不动。它感到沮丧，开始反复按压杠杆，但无济于事。但有一次，杠杆倾斜并送出了水。老鼠不知道，但它的 46 个神经元表达了与之前杠杆仍然工作时的试验中相同的放电模式。这种模式促使积分器使杠杆运动。
几个小时后，老鼠意识到它不再需要按压杠杆。如果它只是看着杠杆并想象它的前肢按压它，它的神经元仍然可以表达放电模式，我们的脑机接口会将这种模式解释为移动杠杆的运动指令。随着时间的推移，六只老鼠中有四只成功完成了这项任务。它们了解到，它们必须“思考”按压杠杆的动作。这并不像听起来那么神秘；现在你就可以想象伸出手去抓住你附近的一个物体——但实际上并没有这样做。以类似的方式，肢体受伤或截肢的人可能会学会控制连接到肩膀的机器人手臂。
[分隔符] 猴子的大脑控制机器人手臂
我们对大鼠的成功感到非常兴奋。这激励我们向前迈进，尝试在机器人肢体中重现猴子——大脑与人类大脑远为相似的动物——所做的三维手臂运动。作为第一步，我们必须设计技术来预测猴子打算如何移动它们的自然手臂。
此时，我们中的一位（尼科莱利斯）搬到了杜克大学并在那里建立了一个神经生理学实验室。我们共同构建了一个接口，可以同时监测分布在额叶和顶叶的近 100 个神经元。我们继续在几只猫头鹰猴身上尝试。我们选择猫头鹰猴是因为它们的运动皮层区域位于光滑大脑的表面，这种结构最大限度地减少了植入微丝阵列的手术难度。微丝阵列使我们能够记录每个生物大脑中的动作电位数月。
在我们的第一个实验中，我们要求猫头鹰猴（包括贝尔）在看到视频屏幕的左侧或右侧出现灯光后，将操纵杆向左或向右移动。后来，我们让它们坐在面向不透明屏障的椅子上。当我们抬起屏障时，它们看到托盘上放着一块水果。猴子必须伸出手抓住水果，把它送到嘴边，然后把手放回原处。我们通过将光纤传感器连接到每只猴子的手腕来测量手腕的位置，这定义了手腕的轨迹。
进一步的分析表明，运动皮层神经元电活动的简单线性求和可以很好地预测动物的手在几百毫秒后的位置。这一发现是由杜克大学的约翰·韦斯伯格（现任瑞典哥德堡大学）做出的。关键技巧是让计算机持续地结合早在过去一秒钟产生的神经元活动，以便最好地实时预测运动。
随着我们的科学工作不断推进，我们从 Plexon 获得了一个更先进的哈维盒。使用它和一些定制的实时算法，我们的计算机每 50 到 100 毫秒采样并整合动作电位。软件将输出转换为指令，这些指令可以指导机器人手臂在三维空间中的动作。直到那时，我们才尝试使用 BMI 来控制机器人设备。当我们看到我们的多关节机器人手臂在 2000 年那个鼓舞人心的下午准确地模仿贝尔的手臂运动时，很难不去思考这一切的难以置信。仅仅从数千万个神经元中随机抽样的 50 到 100 个神经元就完成了所需的工作。
后来的数学分析表明，机器人运动的准确性与记录的神经元数量大致成正比，但随着数量的增加，这种线性关系开始逐渐减弱。通过对 100 个神经元进行采样，我们可以创建机器人手轨迹，其与猴子产生的轨迹的相似度约为 70%。进一步的分析估计，要在一维手部运动的预测中实现 95% 的准确度，只需 500 到 700 个神经元就足够了，具体取决于我们采样的脑区。我们现在正在计算高度精确的三维运动所需的神经元数量。我们怀疑总数仍将在数百个，而不是数千个。
这些结果表明，在每个皮质区域内，定义给定手部运动的“信息”被广泛传播。这种权力下放对动物极为有利：在受伤的情况下，动物可以依靠大量的冗余储备。对于我们研究人员来说，这意味着严重瘫痪患者的 BMI 神经假体可能需要比以前预期的更少的神经元样本。
在贝尔成功实验后，我们继续与贝尔和其他猴子合作。我们发现，随着动物完善它们的任务，它们的神经元特性发生了变化——在几天内甚至在每天两小时的记录时间内。单个神经元的贡献随时间而变化。为了应对这种“运动学习”，我们添加了一个简单的例程，使我们的模型能够定期重新评估每个神经元的贡献。模型中删除了不再显着影响预测的脑细胞，并添加了那些变得更好的预测因子。本质上，我们设计了一种从大脑中提取手部轨迹的神经输出的方法。这种编码，加上我们长期可靠地测量神经元的能力，使我们的 BMI 能够准确地表示贝尔预期运动数月。我们可以继续下去，但我们已经获得了所需的数据。
重要的是要注意，神经元电活动的逐渐变化有助于赋予大脑可塑性。神经元在给定运动之前产生的动作电位数量随着动物经历更多体验而变化。然而，神经元特性的动态修订并不代表实用 BMI 的障碍。分布式神经输出的优点在于它不依赖于一小群神经元。如果 BMI 可以从数百到数千个单个神经元维持数月至数年的可行记录，并利用可以学习的模型，它可以处理不断进化的神经元、神经元死亡，甚至电极记录能力的退化。
[分隔符] 利用感觉反馈
贝尔证明了 BMI 可以适用于灵长类动物的大脑。但是我们能否使该接口适应更复杂的大脑？2001 年 5 月，我们在杜克大学开始了对三只猕猴的研究。它们的大脑包含类似于人类大脑的深沟和回旋。
我们采用了与贝尔相同的 BMI，并进行了一项根本性的补充：现在猴子可以利用视觉反馈来自行判断 BMI 能否很好地模仿它们的手部运动。我们让猕猴在随机方向上移动操纵杆，驱动光标穿过电脑屏幕。突然，一个圆形目标会出现在屏幕上的某个位置。为了获得一口果汁，猴子必须通过快速操作操纵杆，在 0.5 秒内将光标快速定位在目标内。
第一个掌握这项任务的猕猴是极光，这是一只优雅的雌性猴子，她显然很喜欢炫耀自己能够 90% 以上的时间击中目标。一年来，我们的博士后研究员罗伊·克里斯特和何塞·卡梅纳记录了极光皮层五个额叶和顶叶区域中多达 92 个神经元的活动。
一旦极光掌握了游戏，我们就开始对她耍花招。在约 30% 的试验中，我们禁用了操纵杆和光标之间的连接。为了在目标内快速移动光标，极光必须完全依靠她的大脑活动，由我们的 BMI 处理。在感到困惑之后，极光逐渐改变了策略。尽管她继续做出手部动作，但在几天后，她了解到她可以仅凭大脑单独控制光标 100% 的时间。在随后的几周内，极光每天的几次试验中甚至懒得移动她的手；她只是通过思考光标应该采取的轨迹来移动光标。
那还不是全部。由于极光可以在屏幕上看到她的表现，因此 BMI 做出了越来越好的预测，即使它记录的是相同的神经元。虽然需要更多的分析来理解这一结果，但一种解释是视觉反馈帮助极光最大限度地提高了 BMI 对大脑和机器学习的反应。如果这被证明是真的，视觉或其他感觉反馈可以让人们提高他们自己的 BMI 的性能。
在过去的七年中，我们观察到了另一个令人鼓舞的结果。在两只猫头鹰猴中，我们在植入手术后连续五年多每天记录大量单个神经元。即使在像极光这样的猕猴中，我们现在也能够维持一年以上的可行记录。在所有这些研究中，猴子继续过着正常的生活，表现出所有典型的灵长类动物行为，而没有表现出任何不良副作用。这些发现支持了这样一种观点，即在不久的将来，开发出可以在患有严重瘫痪的人类患者体内持续多年的植入物是可能的。
在过去的五年中，脑机接口领域取得了许多重要的进展。极光和她的“同事”艾薇通过成为第一个使用 BMI 进行伸展和抓取运动的灵长类动物，扩展了该领域的范围。通过长期训练，极光和艾薇都学会了使用 BMI 来控制机器人手臂，而无需实际移动自己的手臂。我们杜克大学实验室的高级研究助理米沙·列别捷夫对这些实验期间收集的数据进行的分析表明，很大一部分皮质神经元——位于极光和艾薇大脑的多个区域——将机器人手臂的动态特性融入其中，就好像它是它们自身身体的一部分。令人惊讶的是，这种神经元对人造手臂的融入并没有影响这些神经元继续参与控制猴子生物手臂的能力。事实上，一些皮质神经元有助于生物手臂和人造手臂的运作。
自 2003 年以来，我们一直在将杜克大学神经工程中心 (DUCN) 开发的方法和技术转化为临床应用。我们已使用我们的 BMI 方法开发新方法，以帮助神经外科医生在患有严重帕金森病患者身上执行一项重要的外科手术。在这些手术过程中，我们能够测试我们的 BMI 方法是否适用于人类。2004 年，我们报告了第一个术中演示，即基于皮质下结构多电极记录（每位患者最多产生 50 个记录神经元）的侵入性 BMI 可以在人类受试者中重现简单的手部运动。四年后，在近 30 名患者之后，我们收集了足够的数据进行我们的首次临床试验，其中 BMI 将用于恢复严重瘫痪患者的上肢活动能力。这些临床试验将通过 DUCN 和巴西圣保罗的西里奥-黎巴嫩医院之间的合作进行，计划于 2008 年底开始。
我们创造了更具挑战性的实验来测试我们 BMI 设备的极限。利用我们两个实验室合作开发的技术，杜克大学神经生物学系的研究生内森·菲茨西蒙斯表明，我们用于记录灵长类动物大脑活动的植入物也可以用于向灵长类动物大脑传递简短的电信号。菲茨西蒙斯使用这项称为多通道皮质微刺激的技术，能够使用时空模式的电刺激，通过植入猫头鹰猴体感皮层的多个电极传递，告知动物两个相同的盒子中哪一个包含食物颗粒。由于没有提供视觉提示，猴子必须学会解码直接传递到其大脑的电信号才能解决行为任务。经过几周的练习，两只猫头鹰猴学会了使用这些抽象的电信号来找到它们的奖励。
约瑟夫·奥多赫蒂是杜克大学生物医学工程系的研究生，他使用相同的技术首次证明，BMI 操作的熟练程度可以通过与脑组织直接互动来实现，而不是仅仅依靠视觉或触觉等感觉通道。在他的设备中，多通道皮质微刺激用于使动物能够在计算机屏幕上的两个相同目标之间进行选择。一旦动物解码了传递到其大脑的电信号，它就必须仅使用其神经元活动将计算机光标移动到正确的目标。这些实验支持了这样一种假设，即未来，配备传感器的假肢设备将能够将“反馈”信息直接发送到人脑，使患者能够生成适当的运动输出以控制设备的运动。我们将这种类型的设备称为脑-机-脑接口或 BMBI。
在过去的两年中，我们已经表明，用于再现上肢运动的相同原理也可以应用于旨在恢复双足运动模式的 BMI 的设计。通过同时记录在液压跑步机上学会双足行走的猴子的大量体感和运动皮层神经元的电活动，我们能够实时预测在各种条件下（例如不同的跑步机速度以及向前和向后行走）再现动物步态所需的运动学参数。为了测试这种方法的可靠性，我们与日本京都 ATR 机器人实验室的同事 Gordon Cheng 和 Mitsuo Kawato 合作进行了一项有趣的实验。在该实验中，猴子在杜克大学跑步机上行走时记录的大脑信号被输入到一系列线性模型中，这些模型与极光实验中使用的模型类似。这些模型的输出随后被实时发送到 ATR，并用于控制复杂人形机器人的双足运动。这使得我们在北美的猴子能够控制日本机器人的步态，字面上将该灵长类动物的大脑触角扩展到地球的另一端。然后，来自分布在机器人身体各处的传感器的反馈信号被发送回北卡罗来纳州，以便有史以来第一个操作实时跨大陆 BMI 的灵长类动物可以多年来吹嘘一番！
每一次进步都显示出大脑的可塑性。然而，总会存在限制。例如，中风患者不太可能完全控制机器人肢体。中风损伤通常是广泛的，并且涉及大脑白质（允许大脑区域进行交流的纤维）的大部分，以至于破坏压倒了大脑的可塑性能力。这就是为什么失去对未受伤肢体控制的中风患者很少能恢复控制的原因。
[分隔符] 现实检验
尽管有好消息，但我们研究人员必须非常谨慎，不要对患有严重残疾的人们抱有虚假的希望。在 BMI 被认为是安全、可靠和有效的治疗选择之前，我们仍然必须克服许多障碍。我们必须在临床试验中证明，拟议的 BMI 将在不增加神经损伤风险的情况下提供更大的福祉。
例如，电极阵列的手术植入始终是医学关注的问题。研究人员需要评估高密度微丝阵列是否可以在不引起组织损伤或人类感染的情况下提供可行的记录。高密度阵列的进展已经在进行中。杜克大学电子技术员加里·勒休设计了显着增加安装在阵列中的微丝数量的方法，该阵列轻巧且易于植入。我们现在可以植入多个阵列，每个阵列最多有 160 根微丝，尺寸为 5 毫米 x 8 毫米，小于粉红色指甲。使用这种方法，我们现在可以同时记录近 500 个神经元。
此外，电子设备和电池的相当大的小型化必须发生。我们与佛罗里达大学的何塞·卡洛斯·普林西比合作，设计可植入的微电子设备，将我们现在使用软件进行的神经元模式识别嵌入到硬件中，从而最终将 BMI 从计算机中解放出来。因此，这些微芯片将必须向机器人执行器发送无线控制数据。我们与杜克大学的帕特里克·D·沃尔夫实验室合作，构建了第一个无线“神经芯片”，并在极光身上进行了 Beta 测试。看到神经活动流在离极光数米远的笔记本电脑上闪烁——通过灵长类动物大脑和计算机之间的第一个无线连接广播——真是令人高兴。
越来越多的科学家正在接受 BMI 可以帮助有需要的人们的愿景。在过去的六年里，一些传统的神经病学实验室已经开始追求神经假体设备。来自亚利桑那州立大学、布朗大学和加州理工学院的初步结果独立证实了我们所做的大鼠和猴子研究。亚利桑那州立大学的研究人员基本上在猫头鹰猴身上再现了我们的 3-D 方法，并表明它也可以在恒河猴身上工作。布朗大学的科学家使恒河猴能够在计算机屏幕上移动光标。这两个研究小组每只动物记录了大约 10 到 20 个神经元。他们的成功进一步证明了这个新领域正在顺利发展。
最有用的 BMI 将利用分布在额叶和顶叶多个运动区域的数百到数千个单个神经元。那些仅从单个皮质区域记录少量神经元（例如，30 个或更少）的 BMI 永远无法提供临床帮助，因为它们将缺乏适应神经元丢失或神经元反应性变化所需的过剩容量。另一种极端——使用大型电极记录数百万个神经元——也很可能行不通，因为它可能太具侵入性。
非侵入性方法虽然对某些疗法很有希望，但可能在用思想控制假肢方面用途有限。头皮记录，称为脑电图 (EEG)，是一种非侵入性技术，但它可以驱动不同类型的脑机接口。德国图宾根大学的尼尔斯·比尔鲍默已成功使用 EEG 记录和计算机接口来帮助因严重神经系统疾病而瘫痪的患者学习如何调节他们的 EEG 活动，以在计算机屏幕上选择字母，以便他们可以编写消息。这个过程很耗时，但为这些人提供了与世界沟通的唯一途径。然而，EEG 信号不能直接用于肢体假肢，因为它们描述了广泛神经元群体的平均电活动；很难从中提取编码精确手臂和手部运动所需的细微变化。
尽管仍然存在障碍，我们有充分的理由保持乐观。虽然可能还需要十年才能见证首个人类神经假体的运行，但在达勒姆的那个下午，当我们观看贝尔神经元的活动在电脑屏幕上闪烁时，所有令人惊叹的可能性都浮现在我们的脑海中。我们将永远记住我们的敬畏之情，因为我们窃听了灵长类动物大脑产生思想的过程。贝尔想要获得果汁的想法很简单，但它确实是一个想法，并且它指挥着外部世界来实现她的真实目标。
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米格尔·A·L·尼科莱利斯 和 约翰·K·查平 合作已超过 17 年。尼科莱利斯是巴西人，在圣保罗大学获得神经生理学医学博士和哲学博士学位。在哈尼曼大学完成博士后工作后，他加入杜克大学，现任神经工程中心联合主任，并担任安妮·W·迪恩神经科学、生物医学工程以及心理学和脑科学教授。查平在罗切斯特大学获得神经生理学哲学博士学位，曾在德克萨斯大学和 MCP 哈尼曼大学医学院（现为德雷塞尔大学医学院）担任教职。他目前是纽约州立大学下城医疗中心的生理学和药理学教授。