作者：自然杂志的 Philip Ball
化学家们成功合成了一种天然化合物，该化合物显示出作为止痛药的潜力，并且可能不会引起目前用于治疗急性和慢性疾病的镇痛药所带来的副作用。
康尼啶存在于热带开花灌木Tabernaemontana divaricata的树皮中，俗称风车花。该植物原产于东南亚，长期以来被用于中国传统医学、阿育吠陀医学和泰国医学中，以治疗发烧和疼痛。
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但是，这种灌木中含有的化合物非常少，以至于药理学家一直无法研究其药物应用。现在，佛罗里达州朱庇特斯克里普斯研究所的一个团队已经在实验室中用简单的起始原料制成了康尼啶，并发现它具有镇痛作用。研究人员在今天发表于《自然化学》杂志上的一篇论文中描述了他们的发现。
T. divaricata含有多种“生物碱”化合物，这些分子的原子以多个环相连形成碳基骨架。其中一些已经被研究为候选药物，但它们是阿片类药物，与吗啡和氢可酮属于同一类化合物。
阿片类药物会引起严重的副作用，包括成瘾、恶心和呼吸问题。康尼啶不是阿片类药物，因此它可能在没有这些并发症的情况下提供止痛效果。
通往成功的步骤
然而，斯克里普斯的化学家格伦·米卡利齐奥和他的同事们对这种化合物产生兴趣并非因为其药物潜力。相反，他们意识到其复杂的碳骨架是测试他们最近设计的一种反应的理想目标。
尽管将天然分子的复杂框架组装起来是一门成熟的艺术，但每个分子都提出了其独特的挑战。“这个环系统特别具有挑战性，”米卡利齐奥说。
该团队研究出如何制造一种中间分子，其中碳骨架的形状导致容易形成环网络的最终连接——换句话说，一种结构，其松散的末端或多或少地以正确的配置彼此靠近悬挂。
康尼啶分子有两个镜像版本，作者都使用相同的市售分子作为起始原料制成了这两个版本。他们首先将这种试剂转化为两个镜像形式，然后使用一种能够区分它们的酶将它们分离。
再经过八个步骤，他们达到了目标。合成中的每一步都不可避免地会产生一些副产品，因此并非所有的起始原料最终都变成康尼啶。但其中18%确实如此——对于复杂的合成来说，这是一个可观的比例。
疼痛缓解
米卡利齐奥的团队在研究出如何制造该分子后，才决定联系斯克里普斯的药理学家劳拉·博恩，以研究其生物效应。尽管研究人员已经知道类似化合物的镇痛作用，但以前无法研究康尼啶，因为没有足够的天然来源化合物用于测试。它仅占T. divaricata树皮的0.00014%。
在小鼠试验中，博恩和她的同事确定，合成的康尼啶可以减轻炎症性疼痛。更重要的是，有证据表明，它的作用途径与阿片类药物不同。
吗啡和其他阿片类药物通过提高神经递质多巴胺的水平来增加大脑中控制小鼠运动的运动中心的活动。这似乎与它们的成瘾特性有关。但是，“康尼啶不会影响运动活动，这表明它不会引起多巴胺水平升高”，博恩说。她补充说，现在的目标之一是确定康尼啶究竟是如何抑制疼痛的。
即使康尼啶在临床试验中被证明是成功的，米卡利齐奥的合成方法是否会成为大规模生产它的方法还有待观察。但是，他说，“我们相信这肯定是一个良好的开端”。他还怀疑，这不会是这种植物产生的化合物家族中唯一一种潜在的药物。
本文经《自然》杂志许可转载。该文章于2011年5月3日首次发表。