化学家有时会从植物、海洋生物和其他天然来源中寻找开发下一代突破性药物所需的基本成分。不幸的是，大自然并不总是愿意轻易透露它的秘密，迫使科学家依赖先进的成像技术——例如核磁共振 (NMR) 波谱或质谱法——来破译新发现的有机化合物的分子式，以便在实验室中进行复制。
有时，这些新的化合物甚至会难倒最强大的实验室设备。苏格兰阿伯丁大学海洋生物发现中心 (MBC)的研究人员去年在研究一种细菌物种时就遇到了这种情况——Dermacoccus abyssi sp. nov.——该细菌是从太平洋马里亚纳海沟（地球上最深的地方，约 11,000 米深）通过机器人潜艇采集的泥土样本中发现的。当样本产生一种他们无法识别的化合物时，研究人员尝试使用高分辨率质谱法来确定该化合物的成分，但无法确定其确切的分子结构。
阿伯丁的科学家们正在研究海洋生物作为新型化合物来源的潜力，这些化合物可用于开发治疗癌症、炎症、感染和寄生虫疾病的新疗法。寻找新的天然化合物是必要的，因为大自然提供的化学多样性远比研究人员所能想到的要多得多，Rainer Ebel说，他是阿伯丁大学的一位讲师，在海洋生物发现中心工作。“大自然是一位更具创造力的化学家，”他补充说。“我们不断从自然界中发现新的模板，而合成化学物质则试图在这些模板的基础上进行改进。”
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当发现有希望的候选化合物时，科学家必须确定这些化合物的结构，以确定它们是否适合用于药物开发。这种方法是成功的，尤其是在 20 世纪 60 年代末和 70 年代初，研究人员从太平洋紫杉树的茎皮中提取了一种当时未知的化合物，后来发现它是抗癌药物紫杉醇的关键成分 (pdf)。
分子中的每个碳原子和氢原子在核磁共振谱中都有一个确定的频率，科学家使用该频率来确定氢原子和碳原子是如何连接在一起的。然而，D. abyssi sp. nov.样本中缺乏氢原子，这意味着核磁共振无法为阿伯丁的研究人员提供足够的信息来解开这个谜团。相反，科学家的努力使他们得到了四种可能的结构，但仅凭核磁共振数据无法排除任何一种。找到正确结构的唯一剩余可能性是对拟议的结构进行化学合成，这是一项非常复杂的任务，可能需要几个月的时间。
“我们基本上知道分子左下角和右上角是什么，但我们无法将两部分连接起来，”Ebel 说。这就像在没有完成品照片的情况下解决拼图游戏。
去年年底，当 MBC 主任 Marcel Jaspars 的妻子回忆起她曾在伦敦《每日邮报》上读到一篇 2009 年 8 月的文章时，研究人员取得了突破，该文章介绍了 IBM Research—苏黎世的科学家团队如何使用改良的原子力显微镜 (AFM) 来创建揭示单个分子中所有键的图像。《每日邮报》文章中配的一张照片显示了五个碳环的六边形形状以及这些环周围氢原子的位置。Jaspars 在第二天就拿到了 IBM 科学家的研究报告，并很快联系了首席研究员 Leo Gross。Jaspars 向 Gross 发送了阿伯丁的神秘化合物样本，IBM 于 1 月开始对其进行检查。
原子力显微镜使用一个尖锐的探针来测量探针和样本（如分子）之间的微小力，以创建图像。要使用原子力显微镜对分子的化学结构进行成像，探针需要非常靠近分子——小于一纳米。为此，IBM 的科学家们通过在探针上附着一个一氧化碳 (CO) 分子来提高探针的灵敏度。当它足够靠近样品时，覆盖有二氧化碳的探针会感知到微小的排斥力，从而帮助揭示分子的原子尺度化学结构。“我将其比作通过缩小像素来提高计算机屏幕的分辨率，”Jaspars 说。
“你通常不会使用原子力显微镜，因为分辨率不够好，”Jaspars 指出。在 IBM 精心调校原子力显微镜之前，它被用来观察蛋白质，蛋白质比 Jaspars 和 Ebel 需要研究的样本大得多。
到 2 月底，IBM 的研究人员发现，这种神秘化合物的身份是头孢兰酮 A，一种已经知道的化合物，最初是从台湾兰花中分离出来的。研究人员在 8 月 1 日出版的《自然化学》杂志上描述了对头孢兰酮 A的鉴定过程，这是 IBM 改良的原子力显微镜技术首次被用来确定未知分子的结构。（《大众科学》是自然出版集团的一部分。）《每日邮报》文章中提到的分子是并五苯，一种常用于太阳能电池的著名物质。
Jaspars 说，到目前为止，头孢兰酮 A 在阿伯丁的研究人员进行的大多数测试中都被证明是不活跃的，尽管进一步的测试仍在进行中。最终，对 IBM 技术的测试可能成为这项研究最重要的方面。
IBM 的技术需要数年才能变得常规化，尤其因为它很耗时，需要研究人员仔细准备原子力显微镜的探针和样品。将样品放置在原子力显微镜的表面上也不是一件容易的事，进行实际测量也不是。不过，IBM 以及位于加利福尼亚州卡尔弗城 Nanogea, Inc. （生产纳米粒子涂层以提高原子力显微镜探针和基底的精度）所做的工作对于扩展科学家研究分子结构的能力至关重要。