关于裸鼹鼠的生活，有很多不值得羡慕的地方：想象一下，你每天都生活在一个闷热、漆黑的隧道系统中，地下两三米深，身边有100个最亲近的亲戚。但有一件事是人类可能会渴望的：据所有人所知，这种动物永远不会得癌症。
这种小型啮齿动物（学名：Heterocephalus glaber）原产于非洲之角，既不是鼹鼠也不是老鼠；实际上，它与豪猪和豚鼠的关系更近。这种动物呈淡粉色、皱巴巴的皮肤几乎没有毛，这样更容易滑过狭窄的洞穴。但还有一个更引人注目的事实：在过去几十年里，生活在研究实验室和动物园中的数千只裸鼹鼠中，没有记录到一例自发性癌症病例
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到目前为止，这种动物提供的只是一些脚注，用于基于主要对实验小鼠的研究而撰写的浩如烟海的癌症文献。但这个物种在科学界有一些坚定的拥护者，他们说，要真正战胜癌症，我们需要更多地关注裸鼹鼠和与它们类似的物种。
纽约罗切斯特大学裸鼹鼠研究的联合负责人、生物学家维拉·戈尔布诺娃说：“如果我们想了解哪些自然发生的抵抗机制可以预防癌症，我们可能无法在小鼠身上找到它们，因为小鼠甚至比人类更容易患癌症。”例如，在某些品系的小鼠中，癌症会杀死 90% 的动物。
换句话说，尽管小鼠是研究癌症发生、发展和治疗的极佳模型，但裸鼹鼠可能更适合用于预防。“我们必须研究更具抵抗力的物种，”戈尔布诺娃解释道。
研究人员发现很难在裸鼹鼠身上诱发癌症。在培养中，他们用一种基因工程病毒感染了来自这些生物的细胞，该病毒含有一对癌基因，或促癌基因，这些基因可以可靠地使小鼠细胞恶性化
2,3。“这种常见的致癌组合对裸鼹鼠细胞没有影响，”得克萨斯大学圣安东尼奥分校的生理学家、裸鼹鼠研究的先驱罗谢尔·巴芬斯坦说。“它们没有变成肿瘤细胞，它们没有快速增殖，它们没有侵入组织。”
裸鼹鼠细胞似乎也对其邻居高度敏感。通常，当细胞在培养皿中生长时，当它们接触到相邻细胞时，它们会停止增殖；最终结果是覆盖培养皿表面的光滑、均匀的层。这种称为接触抑制的特性在癌细胞中是不存在的。但戈尔布诺娃的团队观察到，裸鼹鼠细胞在仅发生少量细胞间接触后就停止增殖，而不是在培养板上的所有空间都被填满时才停止。
研究人员将这种超敏感性称为早期接触抑制，并发现它受两个基因调控：p16 和 p27（参考文献 2）。他们表明，如果 p16 失活，p27 会阻止细胞生长——但在更高的细胞密度下。在人类和小鼠中，p27 是接触抑制的主要参与者，而 p16 则起次要的辅助作用。但在裸鼹鼠中，这两个基因已经解耦，从而产生了针对失控生长的双重保护。
在试图了解是什么激活了 p16 时，戈尔布诺娃的团队注意到，裸鼹鼠细胞正在向生长培养基中分泌某种物质，使其变得粘稠。“我们花了一些时间试图分离这种粘液，并确定它是什么类型的化学物质，”戈尔布诺娃说。
事实证明，这种粘液是透明质酸，一种长链糖聚合物，占据着脊椎动物皮肤和结缔组织中细胞之间的空间。但在裸鼹鼠中，透明质酸的产生处于超速状态：这种动物会产生大量异常大的聚合物，并且比其他物种分解得更慢
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这种额外的透明质酸似乎是早期接触抑制的关键，因为向培养皿中添加降解透明质酸的酶会阻止这种现象
4。阻断 CD44 也是如此，CD44 是一种在细胞表面发现的与透明质酸结合的受体。p16 和 CD44 在功能上是如何连接的尚不清楚，戈尔布诺娃说。“我们知道途径的起点和终点，但我们不了解中间发生了什么。”
其他人不同意对结果的这种解释。“在我们的实验室中，我们没有看到早期接触抑制，”巴芬斯坦说，她使用了不同的方案来培养裸鼹鼠细胞。她说，在最佳培养条件下，细胞会生长覆盖培养皿。
奇特而奇妙
但巴芬斯坦发现，这些细胞在其他方面表现异常。它们可以承受非常高剂量的重金属和致癌物，尽管这些物质确实会阻止细胞增殖。相比之下，高比例的小鼠细胞在低剂量下死亡——而存活下来的细胞会继续增殖。这些繁殖、受损的细胞可能是癌症的最终来源
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巴芬斯坦认为，从某种意义上说，这些结果与戈尔布诺娃的结果相似。“我们认为这是相同的机制，”她说。“当事情与细胞认为的应该不一样时，细胞就会保持静止并停止增殖。”
对某些东西不对劲的识别可能涉及 p53，一种在包括人类在内的许多物种中发现的肿瘤抑制基因。在大多数物种中，p53 仅在细胞受到压力时才被激活，但裸鼹鼠细胞即使在正常条件下也会产生高水平的蛋白质。它们还表达高水平的另一种蛋白质——nrf2，它是数百个细胞保护基因的主要调节因子
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所有这些都表明，裸鼹鼠依赖于与人类相同的许多癌症保护机制，只是将它们提高到了更高的水平。“它们已经上调了系统，真正对细胞的变化以及何时复制和何时不复制格外小心，”巴芬斯坦说。
将裸鼹鼠的模型应用于人类癌症抵抗不太可能像上调现有的抗癌基因那样简单。例如，过多的 p16 活动会导致细胞衰老和死亡。“我打赌会尝试以某种方式操纵透明质酸的周转，”戈尔布诺娃说。毕竟，她指出，透明质酸已经被用作治疗皱纹的化妆品，因此它可能是一个相对可行的目标。
进一步的研究可能会找出裸鼹鼠的其他抵抗机制。“也许涉及许多途径，”哈佛医学院位于马萨诸塞州波士顿的癌症生物学家瓦迪姆·格拉迪谢夫说，他帮助在 2011 年对这种动物的基因组进行了测序。“问题在于，”他补充说，“裸鼹鼠与基因组完全测序的其他生物体相去甚远。”正是出于这个原因，他现在正在对达马拉兰鼹鼠（Fukomys damarensis）的基因组进行测序。裸鼹鼠的近亲也生活在地下群体中，但确实会患上癌症，因此这两个物种之间的差异可能有助于识别与抵抗力相关的基因组区域。
与这种未经探索的模型合作的另一个挑战是，“在某种程度上，我们仍然缺乏研究它们的分子工具”，英国利物浦大学的若昂·佩德罗·德·马加良斯说，他专门研究衰老基因组学。但 DNA 测序和基因表达技术可以跨物种应用，因此他的实验室正在调查小鼠、大鼠和裸鼹鼠的细胞在暴露于 DNA 损伤化学物质后基因表达如何变化。这些模式可能有助于进一步阐明受损的裸鼹鼠细胞究竟是如何决定何时停止增殖的。
裸鼹鼠不是唯一具有抗癌能力的动物。科学家们越来越关注盲鼹鼠（Spalax spp.）。这些毛茸茸的棕色鱼雷状啮齿动物是地中海地区的农业害虫。“在我们饲养的 Spalax 中，数千只个体，我们从未发现任何癌症，”以色列海法大学进化研究所的创始人埃维亚塔·内沃说。
尽管名字相似，但盲鼹鼠与裸鼹鼠并没有密切的亲缘关系（它们与大鼠和小鼠的关系更近）。这两种动物独立进化出抵抗力，从而在潜在机制上产生了有趣的相似之处和差异。
例如，盲鼹鼠产生透明质酸的形式与裸鼹鼠相似，但它们的细胞在实验室中生长时不会表现出早期接触抑制。然而，它们确实表现出的接触抑制是不正常的：盲鼹鼠细胞在达到高密度时会发生大规模细胞死亡，而不是填满培养皿然后保持稳定
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但这两种物种的共同点是 p53 肿瘤抑制基因，该基因以不寻常的方式发挥作用。在盲鼹鼠中，该基因的序列几乎与在许多人类癌症中发现的 p53 突变形式相同，并且它似乎鼓励细胞停止增殖而不是自我毁灭
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直接攻击
海法大学的研究人员还发现了一个诱人的线索，表明盲鼹鼠的抗癌机制可能涉及选择性破坏恶性细胞。当与来自人类乳腺癌或肝癌的细胞放在同一个实验室培养皿中时，盲鼹鼠细胞会降低癌细胞的存活率
9——表明它们向培养基中分泌了一种抗增殖因子。
许多研究人员认为，这些物种的抗癌能力与它们耐受地下洞穴中缺氧环境的能力有关，这与快速生长的肿瘤中细胞经历的缺氧环境相似。“动物生活在类似癌症的环境中，能够产生抵抗癌症的适应能力，这种想法非常非常自然，”内沃说。“有 200 种地下哺乳动物，”他补充说，这表明通过更彻底地研究这一类物种，可能会发现额外的抗癌机制。
其他研究人员正在更广泛地关注动物界，深入研究长寿、抗癌物种的基因组，例如布兰特氏鼠耳蝠（Myotis brandtii）和弓头鲸（Balaena mysticetus）。“利用自然选择的力量来增加我们对癌症的了解，并有望开发针对癌症或癌症预防的疗法，这是一个非常未开发的领域，”德·马加良斯说。癌症的终结可能最终被证明是在地下——或在海洋或空中。
本文经许可转载，首次发表于 2014 年 5 月 28 日。