一种天然存在的氨基糖苷类抗生素新霉素的氟化类似物——以其作为非处方软膏治疗轻微皮肤擦伤而闻名——可能在对抗氨基糖苷类耐药细菌的军备竞赛中催生一系列急需的抗生素。
氨基糖苷类抗生素已被证明在治疗医院获得性细菌感染中不可或缺，这些感染在囊性纤维化和免疫缺陷相关疾病患者中尤其难以对抗。通过与细菌核糖体RNA (rRNA) 的A位点紧密结合，氨基糖苷类抗生素会破坏细菌生长所需的蛋白质生物合成，从而导致细菌死亡。
然而，几十年来氨基糖苷类抗生素的广泛临床使用导致了耐药细菌的产生，这些细菌释放出一系列氨基糖苷修饰酶 (AMEs)，它们改变分子上的氨基 (–NH2) 和羟基 (–OH) 官能团，使其失效。通过乙酰化氨基或磷酸化羟基，AMEs 改变了氨基糖苷类抗生素的极性，从而降低了它们的细胞渗透性。现有的应对方法一直存在问题：一种方法是完全去除一个或多个羟基以避免磷酸化，然而，这改变了分子的基本性质，例如附近氨基的pKa值，这可能导致患者出现副作用。
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为了解决这个问题，Stephen Hanessian 以及加拿大蒙特利尔大学和日本东京上智大学的同事，通过多步合成，用轴向氟原子取代了新霉素A环中的 4'–OH 基团，创造出一种强大的类似物，该类似物已被证明可以在体外试验中避开失活的 AMEs。
美国圣母大学的细菌耐药性专家 Shahriar Mobashery 认为这项工作应对了一个重要的临床挑战。“该团队重新设计了一种面临淘汰的重要氨基糖苷类抗生素。这项工作为探索氨基糖苷化学中的新结构空间创造了机会。”
X射线晶体学技术使该小组能够阐明氨基糖苷类抗生素与 rRNA A位点残基的结合。Hanessian 告诉《Chemistry World》，这应该有助于提高对阻止细菌生长的相互作用的理解，从而帮助设计具有更长停留时间的结构。
该团队目前正在研究非氨基糖苷类氟化化合物的相互作用，以进一步了解这些分子如何与A位点的残基相互作用。
本文经 Chemistry World 许可转载。 本文最初发表于 2014 年 8 月 27 日。