我曾经走过费城附近的一座古老墓地，注意到墓碑上雕刻着出生和死亡的年份。这提醒我，直到 20 世纪初期，大多数人在 50 岁之前就去世了。这些死亡的主要原因是天花、流感和肺炎等传染病。
今天，在发达国家，传染病造成的死亡已不常见，因为卫生、营养和疫苗的改善以及抗生素的引入实际上消除了此类疾病造成的过早死亡。然而，由于许多微生物对抗现有药物产生了耐药性，并且制药行业没有开发出足够的替代品，我们正危险地接近回到因这些疾病而过早死亡的时代。
过度处方抗生素是导致这个问题最重要的因素之一，其发生有其可以理解的原因。目前的诊断工具通常无法快速确定多种细菌（唯一对抗生素敏感的生物）中的任何一种是否使人生病。在大多数情况下，需要数天才能完成的旧式培养方法才能鉴定出特定的细菌菌株。延误治疗可能会致命，因此医生可能会尝试开出强效的所谓广谱抗生素，以涵盖所有可能的病原体，这些抗生素可以杀死多种细菌。然而，有时，这些药物会杀死易感细菌，但会留下一些对特定药物具有抗药性的细菌。这些抗生素耐药菌随后会在其现在消失的竞争对手不受控制地繁殖，并且可以悄无声息地传播给其他人，直到找到合适的条件使他人患病。这种治疗方法有助于保障许多患者当前的健康，但也不可避免地保证了明天会出现更多耐药细菌。
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这个悖论的解决方案可能触手可及。正在开发新的分子生物传感器，这将使医生能够快速确定患者是患有细菌感染还是其他类型的感染，以及是哪种物种造成的感染。这些设备节省时间的关键特性将是它们一次性寻找几乎所有病原体，而不是一次测试一种微生物。此外，怀疑细菌在起作用的临床医生不必猜测可能存在哪些物种。我在 Ibis Biosciences（现已成为 Abbott 的一部分）的研究为其中一种设备奠定了基础。其他生物工程师也在其他公司竞相开发类似的产品。
这些快速诊断机器有望在未来几年内在医院和诊所上市。然而，只要稍加思考和规划，我们就可以通过将它们连接到全国甚至全球的互联设备网络中，大大增强它们的好处，这将为新疾病爆发、食源性疾病、全球大流行病以及潜在的生物恐怖袭击提供第一个广泛的、实时的早期预警系统。
是时候升级了
目前传染病诊断方法的基础是培养技术，该技术可以追溯到 150 多年前的路易斯·巴斯德。临床医生收集患者的组织样本——例如血液、粘液或尿液——并将其转移到富含营养物质的培养瓶中或含有琼脂的培养皿上，琼脂是一种凝胶状海藻提取物，可让病原体生长。一两天后，单个微生物会繁殖到足以让实验室技术人员识别它们的程度。观察这些培养物在各种药物存在下生长时是否以及以多快的速度失败和死亡，还可以了解它们对不同药物的敏感性。然而，即使这种方法不那么耗时，它也不是做出治疗决定的理想方法，因为许多病原体——例如，那些需要特殊培养基或生长环境的病原体——很难培养。有时，不可能从患者身上培养出细菌，因为他们在采集标本进行培养之前可能已经接受了抗生素治疗。
我最初对传染病诊断和追踪问题产生兴趣是在国防高级研究计划局工作，研究发现抗生素的新方法时。我们的目标是从数千种化合物中挑选出少数几种，这些化合物通过粘附 RNA 的特定片段来抑制多种不同种类的细菌，RNA 是一种对它们共享的所有活细胞机制至关重要的分子。
我的同事和我使用了称为质谱仪的设备来确定潜在药物是否已附着到细菌 RNA 上。质谱仪本质上是精确称量分子重量的秤。（正式地说，它们确定分子的质量。）因为我们知道所讨论的细菌 RNA 的重量，我们可以推断出附着在其上的任何化合物的重量，就像您可以通过抱着狗站在浴室秤上，然后减去您自己的体重来称量狗的重量一样。反过来，知道化合物的重量可以让我们知道它的身份，因为每种化合物都有其独特的质量。
我们很快意识到，通过称量生物体的一些 RNA 或 DNA（一种密切相关的核酸类型），这项相同的技术可以让我们区分细菌、病毒、真菌和寄生虫。这些分子的每条链都由亚基或核苷酸组成，这些核苷酸通常用字母来表示，这些字母区分了它们含氮的部分——A（腺嘌呤）、C（胞嘧啶）、G（鸟嘌呤）和 U（尿嘧啶）（在 RNA 的情况下）或 T（胸腺嘧啶）（在 DNA 的情况下）。实际上根据定义，这些核酸的某些部分对于不同的病原体来说是独一无二的。由于各种核苷酸（A、T、C、G 和 U）的分子量彼此显着不同，我们可以仅根据质谱读数来确定特定链中存在的每种核苷酸的数量。例如，任何 DNA 链的重量为 38,765.05 道尔顿（道尔顿是原子测量的标准单位），由质谱仪确定，则必须包含 43 个腺嘌呤、28 个鸟嘌呤、19 个胞嘧啶和 35 个胸腺嘧啶亚基；这种组合是唯一一个能够精确给出该结果的组合，而无需使用自然界中不存在的核苷酸分数。反过来，这些信息会告诉您存在哪种微生物物种。
该方法类似于您可能用来计算装有仅含美国 25 美分硬币（全新时每个重 5.670 克）和 5 美分硬币（每个重 5.000 克）的罐子中未损坏硬币数量的方法。如果总重量为 64.69 克，则必须由 7 个 25 美分硬币和 5 个 5 美分硬币组成（64.69 = 5.67q + 5n，其中 q 和 n 只能是正整数或零）。任何其他数量的 25 美分硬币都需要零碎的 5 美分硬币。
识别病原体的过程需要能够区分被测标本中罪魁祸首的 DNA 或 RNA 与患者自身的 DNA 或 RNA。通常，除非制作额外的副本，否则外来物质的量太少，无法进行有意义的测量。然而，我们没有必要等到更多的微生物可以在培养物中生长，而是使用一种称为 PCR（聚合酶链式反应，以可以复制核酸的酶命名）的技术来复制——或扩增——患者样本中存在的 DNA 或 RNA。PCR 长期以来一直用于检测病原体，但它仅限于一次检测一种或少数几种病原体。我的同事和我决定以一种方式使用 PCR，当与质谱法结合使用时，可以同时检测非常广泛的生物群体。
关键要素是限制我们必须生成的核酸量以获得明确的结果。我们通过对我们扩增的 DNA 或 RNA 片段非常挑剔来实现这一目标。我们确保选择包含字母序列的片段，这些字母序列在广泛的生物群体（例如所有可以用所谓的革兰氏染色染色的生物与不能染色的生物）中是相同或保守的，并且与特定物种（例如金黄色葡萄球菌）独有的区域相邻。靶向多个精心选择的序列使我们能够识别精确的生物类别和亚类别，而无需不必要地延长过程。因此，在提取微生物的 RNA 或 DNA 后，我们向样品中添加引物（DNA 短片段，模拟活细胞的自然机制以启动复制核苷酸的过程），引物将挑选出所需的片段以进行进一步处理。在该过程完成后，我们在质谱仪中测量片段，质谱仪会给出我们可以在我们收集的超过 1,000 种已知会导致人类疾病的生物的主数据库中交叉引用的独特数字系列。
硬件和软件共同构成了一种通用的病原体检测器，能够在短短几个小时内识别出导致某人疾病的生物类型，以及它的一些独特识别特征。
2009 年，当一名 9 岁女孩和一名 10 岁男孩在南加州两个不同的地点出现类似流感的症状时，我帮助创建的机器原型在真实世界条件下进行了测试。临床医生拭擦了孩子们的喉咙，并对样本进行了标准的快速流感筛查测试。结果表明，流感病毒是导致年轻人患病的原因，但无法说明是当时已知的哪种病毒株。
样本被送到附近圣地亚哥的海军健康研究中心，该中心正在对原型设备进行大量测试。该仪器正确地确定这两个孩子感染了相同的病毒株，而这种病毒株以前从未见过。该设备还确定了该病毒最近起源于猪，因为 RNA 字母的计数与数据库中猪的流感病毒株最接近。此外，质谱仪对前两例病例的字母或指纹的计数与后来被称为猪流感病毒（现在称为 2009 年大流行性 (H1N1) 病毒）的样本相符。没有人能说早期预警是否挽救了任何生命，但它肯定没有坏处，而且常规使用的技术能够将一种病毒株称为新的且独特的病毒株，无疑对识别新的疫情爆发具有价值。
尽管在 2009 年快速识别出新型流感病毒非常重要，但通用病原体检测器有望在临床医生不知道是什么让患者生病的情况下真正发挥作用。这些设备还可以帮助选择药物。值得注意的是，揭示细菌菌株的相同质谱图谱也提供了有关其对各种抗生素的敏感性的线索，使医生能够立即开出正确的抗生素，并且仅在真正需要时才开出。即使对于耐药菌株，患者也应该从更快的康复时间中获益，因为他们可以更快地接受最佳治疗。
超越个体患者
从个人利益转向社会利益，临床医生将能够快速确定一个地区的几个人是否感染了同一种生物体——例如，沙门氏菌，这是食物中毒的常见原因。您可能会期望，一旦公共卫生调查人员掌握了这些信息，他们就会进行老式的实地流行病学调查，采访患者并追踪他们最近的行踪，以确定他们是否有什么共同之处——例如，是否是特定餐厅的顾客或吃了相同的特定沙拉配料。此类调查的结果与约翰·斯诺在 1854 年追踪伦敦霍乱流行的原因到一个共享水泵所使用的基本形式相同，可能需要数周到数月才能完成——这解释了为什么通常只调查或解决最严重的疫情爆发。
然而，有一种更好的方法——实现它的关键可能就放在您的口袋或钱包里。今天的大多数人都携带手机，手机将地理位置数据作为操作系统或辅助应用程序的一部分进行维护。此外，服务提供商收集所有类型的蜂窝塔信息，这些信息可以三角定位某人在任何给定时间的位置。如果感染了对公共卫生具有重要意义的生物体的患者自愿分享他们手机上最近的旅行历史，流行病学家可以快速确定患有相同生物体的几位患者是否在特定时间窗口内访问过同一地点。
在当前的流行病学调查中必须尊重的相同隐私权也需要在基于蜂窝网络的系统中得到保留。最大的区别：答案会来得更快。如果妥善协调，来自精心设计的通用病原体检测器网络的数据将不仅允许基本上即时识别公共卫生威胁，例如疫情爆发、生物恐怖袭击或可能危及生命的食品供应污染。此外，公共卫生专家将立即知道感染可能起源于何处，以及事件是仅限于一个城市还是已经蔓延到多个城市。结果可以根据需要快速报告给个别患者或卫生部门，医生可以加快分享有关有效治疗的信息。
构建这样一个网络——我称之为“威胁网络”——最终将使医疗诊断和流行病学从 19 世纪带入 21 世纪。
网络有多大？
由于感染的传播可以表示为社交网络，我们可以通过数学方法确定应该将多少病原体检测器相互连接，才能使整个企业在全国或地区范围内作为有效的早期预警系统发挥作用。解决这个问题最简单的方法之一是使用称为蒙特卡罗模拟的数学模型，其中计算机在多种条件下运行相同的场景，以确定一系列可能的输出。（投资公司一直都在使用类似的计算来估计一个人退休时的养老金规模，在几种潜在的市场条件下。）根据已知的国家流行病学感染率数据、有症状的人在哪里以及如何寻求医疗保健、诊断测试的订购频率以及多种感染生物体的潜伏期，我运行了数千次数字，以确定网络开始提供有关与公共卫生相关的生物体在全国范围内爆发的早期警报时的大小。
结果非常显着。将全国 200 家精心挑选的医院连接到该网络就足以覆盖整个美国大都市人口。像华盛顿特区或圣地亚哥这样规模的每个城市区域将需要在网络上配备通用生物传感器的医院约五家；如果只有七名患者在急诊室寻求治疗，则有 95% 的可能性立即检测到与公共卫生相关的传染源，例如禽流感、炭疽病、鼠疫或食源性病原体。
这种出乎意料的低网络机器或节点数量是由我称之为“漏斗效应”的现象驱动的。大多数生病的人都呆在家里自行护理。但病情最重的人会设法去医院（第一个漏斗），在那里，训练有素的医生（第二个漏斗）将决定他们中的哪些人需要接受检查。换句话说，我们不必将生物传感器放在人们所在的地方——这将需要更多设备；足够多的“合适”的人会将自己带到生物传感器，或者说漏斗到生物传感器。
当我进行最常见的与公共卫生相关的传染病计算机模拟，并将威胁网络在识别新疫情爆发方面的性能与当前系统的最佳可能性能进行比较时，威胁网络远远优越。它比当前系统提前几天到几周识别出疫情爆发的前沿。在现实世界中，即使提前几天收到疫情爆发的通知，也可能意味着数千人的生死攸关，因为医院为涌入的患者做好准备，卫生部门发布药物储备，或者调查人员确定恶意攻击的来源。
下一步是什么？
根据我的计算，建立一个由 200 家医院组成的网络（假设医院购买自己的生物传感器）将花费约 4000 万美元，然后每年维护该网络将花费约 1500 万美元。相比之下，2012 年一项针对 14 种最常见的严重食源性疾病的研究表明，治疗和误工的直接成本每年为 140 亿美元。在美国，疾病控制和预防中心可能是运行该网络的最明智选择——考虑到其当前的专业知识和追踪疫情爆发的任务。
没有人开发出像威胁网络这样复杂的流行病学监测系统。根据过去的经验，设计硬件和软件可能是最简单的部分。许多监管、法律和地盘问题也必须得到解决。但最大的障碍是，没有一个利益相关者拥有启动此类事业的授权、激励或机会——即使每个人的全球利益都将得到服务。在医疗保健系统分散且主要为私有的国家，可能尤其难以实现医生、护士、医院管理人员、公共卫生专家和隐私倡导者之间所需的合作水平。
与当前公共卫生和医疗对策检测大流行病原体和生物威胁的方法相比，全社会范围的传染病诊断综合方法将更有效，成本也大大降低。将实时公共卫生监测与下一代诊断技术相结合，并结合现代网络和通信技术的概念，具有改善患者护理、节省抗菌药物使用以及提供警报的巨大潜力，这些警报将能够更早地控制疫情爆发或生物恐怖袭击。尚待观察的是，我们是否有足够的智慧来共同努力，创建一个更智能的健康监测系统。