全球数百万 1 型或 2 型糖尿病患者依赖胰岛素注射或药物来控制血糖。该疾病是由于胰腺有限数量的β细胞（体内唯一的胰岛素来源）被破坏而引起的。但是，如果有一种方法可以重新生长这些胰岛素生成细胞，让糖尿病患者可以再次自行产生这种激素，那会怎么样呢？科学家们发现了一种可能的药物配方，可以在新型重磅减肥药物（如奥земпик）和一种天然精神活性化合物的帮助下，有力地补充β细胞的储备。
本月发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究报告称，将一种名为哈尔明的致幻药物（死藤水这种迷幻饮料中发现的几种化合物之一）与一种新型减肥药物结合使用，可以将人胰岛素生成细胞的数量增加约 700%。研究人员提取了活体或体内的人β细胞，并将它们移植到糖尿病和非糖尿病小鼠的肾脏中。在用这两种药物治疗动物三个月后，胰岛素产量增加，血糖水平稳定，β细胞质量（细胞总数）增加。更重要的是，新生的β细胞在停止治疗一个月后仍然得以保存。这些发现是一个有希望的步骤，但仍需要在人体试验中进行复制。
斯坦福大学医学副教授、内分泌学家贾斯汀·P·安尼斯（Justin P. Annes）说：“这项工作真正严谨地从多种不同角度探讨了是否可以在体内治疗人β细胞并使其[数量扩张]。”他研究β细胞再生，但未参与这项研究。“我认为糖尿病再生医学有可能真正彻底改变护理，并且是我们继续追求的一个非常重要的领域。”
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研究合著者、西奈山伊坎医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所科学主任安德鲁·F·斯图尔特（Andrew F. Stewart）解释说，大多数胰岛素生成细胞在婴儿时期发育，并且基本上是我们一生中携带的唯一细胞。公认的科学观点认为，“一旦它们被制造出来，就永远不会再被制造出来”，他指出。
这种有限的β细胞库对于糖尿病患者来说尤其不稳定。在 2 型糖尿病患者中，β细胞随着时间的推移变得功能失调或产生胰岛素的效率降低；1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其中身体攻击β细胞。哈尔明是少数几种可以补充人β细胞的化合物之一。这种植物成分通常用于死藤水，这是一种南美洲土著群体长期使用的精神饮料。
斯图尔特的实验室在 2015 年首次展示了哈尔明对β细胞的影响。该药物通过阻断一种阻止细胞复制的酶——双特异性酪氨酸调节激酶-1a (DYRK1A) 来发挥作用。哈尔明本质上是让复制开关保持开启状态并产生更多的β细胞，但斯图尔特说，单独使用该药物生长的新β细胞水平太低，无法帮助大多数糖尿病患者。他和他的同事试图通过将哈尔明与其他药物配对来增强其效果，包括广泛使用的糖尿病和减肥药物奥земпик、Wegovy、Mounjaro 和 Zepbound。
这些药物模仿肠道激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，可以通过刺激胰岛素的产生和改善β细胞的功能来帮助治疗 2 型糖尿病患者。早期实验表明，GLP-1 药物还可以增加幼鼠的β细胞复制。该研究的合著者、希望之城位于加利福尼亚州杜阿尔特的分子与细胞内分泌学系主任阿道夫·加西亚-奥卡尼亚（Adolfo Garcia-Ocaña）说：“每个人都非常高兴地认为，除了增加胰岛素分泌外，这些药物[将]增加增殖和再生。”但科学家们感到失望的是，他们在成人人β细胞中没有看到相同的结果，他说。
加西亚-奥卡尼亚、斯图尔特及其同事在 2020 年发现，将哈尔明与各种 GLP-1 药物（包括索马鲁肽（奥земпи克和 Wegovy）和利拉鲁肽（Victoza 和 Saxenda））配对，有可能增加人β细胞的数量。
在这项新研究中，研究人员将活体人胰岛（含有β细胞的细胞簇）的移植物移植到糖尿病和非糖尿病小鼠的肾脏中。然后，他们通过植入的微型泵给药哈尔明和艾塞那肽（GLP-1 药物艾塞那肽的天然存在形式）。在研究期结束时，他们手术切除了肾脏，并使用三维成像技术来测量β细胞的生长量。哈尔明和艾塞那肽的药物组合导致β细胞质量高于单独使用任何一种药物的情况，并且在糖尿病小鼠中，大约是水对照治疗的七倍。
药物治疗还迅速降低并稳定了血糖水平，并将胰岛素增加了大约四倍。斯图尔特说，这表明了两件好事：“β细胞功能几乎立即得到改善，β细胞数量缓慢但稳定地增加。”此外，研究小组在停止治疗后一个月监测了非糖尿病小鼠，发现β细胞质量没有变化——换句话说，细胞存活了下来。
安尼斯说：“质量扩张的持久性和逆转糖尿病的潜在能力，我认为，确实是一项令人印象深刻的工作。”他补充说，这种治疗有所帮助，但尚不清楚是新生β细胞的再生还是现有β细胞的功能改善发挥了更大的作用。需要更长期的研究来理清全部效果。
研究小组仍在调查该研究结果背后的确切机制。加西亚-奥卡尼亚认为，GLP-1 药物可能会增加重要的参与激活细胞复制的信号分子。他解释说，哈尔明消除了细胞复制的制动，而 GLP-1 可能进一步帮助启动这一过程。
该研究的研究人员希望他们的再生技术能够带来一种新的糖尿病治疗方法，与现有的疗法（如人胰岛细胞移植或全胰腺移植）相比，这种方法可能更容易获得。但加西亚-奥卡尼亚和斯图尔特说，人体临床试验需要测试其安全性和耐受性。
斯图尔特在西奈山的团队目前正在完成一项 1 期临床试验，以了解健康人对不同剂量的哈尔明的耐受程度，哈尔明在某些形式下会引起致幻作用，以及恶心、呕吐和腹泻。利用促进细胞增殖的药物也引发了人们对不必要的细胞生长是否会增加癌症风险的担忧。如果 DYRK1A 抑制剂（如哈尔明）并非旨在靶向特定细胞，则会影响身体的其他组织。然而，最近发表的研究发现，该治疗并未增加胰岛细胞中另一种细胞类型——α细胞的数量，这是一个有希望的迹象，表明其效果是靶向性的，安尼斯说。研究人员还发现，使用更具选择性和更有效的哈尔明形式，以较低剂量仍然可以将β细胞质量增加四到五倍。
研究中看到的缓慢细胞分裂速度提供了另一层安全性，但无法解释该治疗如何实现如此强劲的β细胞质量增加。“如果你没有真正快速分裂，你怎么能获得如此多的细胞？”安尼斯说。他认为，一种可能性可能是该治疗正在导致现有的非β细胞转变为β细胞。
还需要临床试验来验证该治疗是否对人类有效，以及哪些人将从中受益最多。纽约长老会医院/威尔康奈尔医疗中心内分泌学、糖尿病和代谢科主任、威尔代谢健康中心主任劳拉·C·阿隆索（Laura C. Alonso）说，对于一些患有 2 型糖尿病和肥胖症的人来说，这些药物可能是“非常有趣的组合”，但 1 型糖尿病患者拥有的β细胞数量要少得多。阿隆索说，他们必须生长大量的β细胞才能有意义地提高其分泌胰岛素的能力，她没有参与这项新研究。“我认为免疫系统摧毁它们的速度可能比我们[通过这个过程]制造它们的速度更快，”她补充道。
加西亚-奥卡尼亚说，再生技术需要与调整免疫系统的疗法相结合。“我们已经找到了水龙头，我们可以打开它并再生β细胞，但如果我们不在水槽中放置塞子，那么我们将一无所获，”他说。他正在与希望之城的其他研究人员合作开发免疫疗法，例如训练免疫系统停止攻击β细胞的疗法和降低β细胞免疫原性的药物——或者伪装它们，使其不被免疫系统识别。
加西亚-奥卡尼亚说，GLP-1 药物已在 2 型糖尿病患者中广泛使用，并已被证明具有多种有益的健康影响。“哈尔明可以增加这种效果，因为你可以在体内拥有更多的胰岛素生成细胞，”他说。