三姐妹的故事让我们得以一窥，在正确的系统支持下，基因组学研究如何应用于减轻人类苦难。
2007年1月，宾夕法尼亚州旧秩序阿米什人聚居地的成员杰西和安娜带着他们的女儿埃丝特来到宾夕法尼亚州斯特拉斯堡的特殊儿童诊所。（为了保护隐私，本文中提到的所有儿童均使用化名。） 埃丝特出生才几个小时，就患有皮肤炎症、斑片状脱发和肝脏肿大——这是奥门综合征的明显迹象，奥门综合征是一种罕见且致命的重症联合免疫缺陷病。 我们的诊所是像埃丝特这样的孩子的避难所，她们在来到这个世界时就面临着危险的遗传风险。
埃丝特的姐姐玛丽于1993年出生，比她早14年，一生短暂而痛苦，饱受感染、针头、呼吸机和饲食管的折磨。 她在确诊之前死于肺炎，给家人留下了超过40万美元的医院账单，家庭也因此破碎。
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埃丝特的生活将有所不同。 从她出生的那一刻起，她就有一个医疗之家，在那里，对生物学、文化以及它们交汇之处的深刻而务实的理解为她的护理提供了依据。 我们的实验室主任埃里克·普芬伯格使用先进的分子技术，迅速锁定了埃丝特的基因诊断（重组激活基因 1，RAG1），并证实她的姐姐玛丽也死于同一种疾病。 普芬伯格使用相同的分子数据，在埃丝特的兄弟姐妹中找到了理想的骨髓移植供体，使她能够在 65 天大时进行挽救生命的移植。 整个过程——从临床表现到基因诊断再到供体识别——不到两周，为这个家庭节省了大约 8 万美元，并为治愈扫清了道路。
重症联合免疫缺陷病 (SCID) 于 1950 年首次被认识到，它涵盖了多种使免疫系统丧失能力的遗传疾病。 如果不进行骨髓细胞移植等根治性治疗，患有 SCID 的儿童不可避免地会在两岁之前死于感染。 1972 年，《柳叶刀》杂志上的一篇论文描述了首个与 SCID 相关的特定蛋白质缺陷，即一种名为腺苷脱氨酶的酶。 在随后的几年里，免疫遗传学研究以惊人的速度发展。 如今，医生们已经知道 SCID 的 18 种不同的分子病因，其中 4 种在北美阿米什人和门诺派教徒（统称为“Plain”人）中普遍存在。 然而，随着这些知识的展开，在出生时患有 SCID 的 41 名“Plain”儿童中，有 26 名（63%）在两岁之前死亡，原因是诊断延迟、地理和文化隔离以及无法负担的医疗服务。 将这个问题摆在我们面前的不是研究界，而是痛苦的父母——像杰西和安娜这样的人。
埃丝特现在八岁了，很健康。 2013 年 5 月，她的小妹妹安妮出生了。 我们使用脐带血，在安妮出生四小时后诊断出她患有奥门综合征，费用不到 50 美元。 安妮的父亲焦急地从我们实验室团队的肩膀上探过头来，看着他们检查分子标记，以便为这个女儿找到骨髓捐献者。 安妮在出生后的第一个月成功接受了移植，此后一直茁壮成长。
这三姐妹的故事源于社区的悲惨历史，是基因组学如何塑造日常医疗服务的范例。 这三位阿米什姐妹让我们得以一窥基因组学的未来，基因组学有能力使治愈艺术成为先发制人的，而不是被动的。 沿着这条道路取得的进展必须一次一位患者地衡量，并以人们能够理解的方式衡量。 对于这个家庭来说，帮助并非来自新知识，而是来自如何利用我们所知所做的选择。 将分子工具应用于这项任务与其说是一种创新，不如说是一种明智之举。
凯文·A·斯特劳斯，毕业于哈佛医学院，获得医学博士学位，现任宾夕法尼亚州斯特拉斯堡特殊儿童诊所的医疗主任。