即使是对胆固醇稍有关注的大多数人都知道，胆固醇有好坏之分——“好”胆固醇称为高密度脂蛋白 (HDL)，“坏”胆固醇称为低密度脂蛋白 (LDL)。研究表明，血液中 HDL 含量越高，LDL 含量越低，患心脏病或中风的可能性就越小。至于六分之一胆固醇水平不健康的美国人，他们总是可以寄希望于通过一种或两种降胆固醇药物来改变他们的命运。或者他们可以吗？
过去三年中的两项主要临床试验极大地复杂化了这些以及可能其他人群的情况。2008 年的第一项研究表明，降低 LDL 水平并不总是能降低患心脏病的风险。同样，今年春天发布的第二项研究的结果表明，提高 HDL 水平并不总是能转化为更少的心脏病或中风。
这些令人困惑的发现并不意味着人们应该停止服用降胆固醇药物。然而，这些结果突显了医学思维中一种常见逻辑捷径的危险性——假设人为地产生患者的正常测试结果等同于赋予该患者良好的健康状况。首先，药物通常不能完美地模拟正常状况。其次，心脏病和中风发生在可能需要数年才能展开的复杂过程之后。简单地改变这些过程之一不一定能解决整个问题。
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好胆固醇与坏胆固醇
尽管如此，研究人员和医生了解 LDL 和 HDL 在体内的作用，因此有充分的理由怀疑操纵这些水平可以预防心脏病和中风。尽管胆固醇分子作为动脉阻塞物的坏名声，但它是身体许多关键部位不可替代的组成部分，从细胞膜到性激素。事实上，这种脂肪、蜡状物质对生命至关重要，以至于进化产生了多种不同的机制来通过血液运输它。正如油和水不混合一样，蜡状胆固醇和水状血液也不混合，因此胆固醇需要一种保护性载体来包裹它并在体内运输。这项工作中最重要的两种载体是 LDL（低密度脂蛋白），它将胆固醇输送到身体的各个细胞，包括动脉壁，以及 HDL（高密度脂蛋白），它从血液中去除胆固醇。HDL 也可能充当抗氧化剂，减少动脉中不健康的炎症。
当过多的 LDL 携带的胆固醇最终进入动脉内膜并导致脂肪物质或动脉粥样硬化斑块积聚时，问题就开始了。大多数时候，斑块会稳定下来，而不会造成太多直接问题，但有时它会破裂，引发血栓，如果血栓阻止血液向心脏或脑组织输送关键的氧气，则会导致心脏病和中风。没有氧气，受影响的组织就会死亡。
LDL 水平高的人可能会形成更易破裂的动脉斑块。有些人由于一种称为家族性高胆固醇血症的遗传疾病而发展出极高的 LDL 水平，这严重限制了他们从血液中清除胆固醇的能力。他们在三四十岁时就会患上心脏病，这比普通人群的平均年龄早几十年。从积极的方面来看，那些终生维持正常胆固醇水平（LDL 低于 100 毫克/分升血液，HDL 胆固醇水平高于 40 毫克/分升），且不服用药物的人，患心脏病或中风的可能性要小得多。
逻辑上的捷径
鉴于所有这些将胆固醇水平与心脏病风险联系起来的证据，研究人员，尤其是制药公司，得出了一个相当直接，如果说简单化的结论：任何可以降低 LDL 水平并提高 HDL 水平的东西——例如药物——也必须降低心脏病风险。到 20 世纪 80 年代，制药行业开始销售一整类降胆固醇药物，称为他汀类药物，它们通过阻断肝脏中一种对形成胆固醇至关重要的酶来发挥作用。临床研究证明，他汀类药物确实可以减少高胆固醇人群的心脏病发作次数。但这究竟是药物的降胆固醇作用，还是药物影响身体的其他方面——例如其抗炎特性（炎症被强烈怀疑会导致动脉粥样硬化）——甚至是两者的结合，才真正起作用呢？
在某种程度上，只要他汀类药物有效，很少有人过多地担心它们为什么有帮助。但他汀类药物并非适合所有人。有些人无法忍受这些药物的副作用，包括肌肉疼痛，以及极少数情况下的肝损伤。另一些人仅通过服用他汀类药物无法充分降低其 LDL 水平。此外，至少有五分之一 LDL 水平得到药物良好控制的人仍然会经历心脏病或中风。“我们要如何处理这些人？”贝勒医学院心血管研究主任克里斯蒂·巴兰坦问道。
因此，到 20 世纪 90 年代末，人们开始寻找可以补充他汀类药物使用的药物。一种方法是使用非他汀类药物降低 LDL 水平，例如依折麦布，该药物于 2002 年获得美国食品和药物管理局批准用于降低胆固醇的能力。研究表明，依折麦布通过与他汀类药物使用的任何分子途径不同的分子途径来降低体内 LDL 水平。至少在理论上，他汀类药物和依折麦布的组合应比单独使用任何一种药物更能降低 LDL 水平。另一种选择是使用烟酸等药物提高 HDL 水平，烟酸是 B 族维生素之一。同样，这里的想法是，药物组合——一种降低 LDL，一种提高 HDL——应比任何单一药物更能有效地降低心脏病风险。
然而，至关重要的是，依折麦布或烟酸这两种药物都尚未经过严格测试，以观察它们是否实际上降低了特定人群的心脏病或中风次数。这种调查比测试 LDL 或 HDL 水平在治疗后变化多少更复杂，并且需要更长的时间才能进行。为了确定一种药物是否真的降低了心脏风险或中风风险，研究人员必须等到足够多的研究参与者发生心脏病或中风，以便在服用试验药物的人和未服用试验药物的人之间进行具有统计学意义的比较。
因此，临床医生渴望看到 2008 年一项名为 ENHANCE 的研究结果，该研究比较了依折麦布和一种特定他汀类药物辛伐他汀的组合与单独使用辛伐他汀对家族性高胆固醇血症患者的效果。令所有人惊讶的是，ENHANCE 研究发现，至少在试验参与者的动脉壁厚度（动脉壁增厚是动脉粥样硬化进展的迹象，也是心脏病的另一个潜在指标）方面，联合治疗没有益处。尽管联合治疗组的 LDL 水平平均额外降低了 51 毫克/分升，但仍然出现了这一结果。
毋庸置疑，结果引发的问题多于答案。依折麦布是否产生了抵消 LDL 水平降低的有益效果的第二种作用？或者，他汀类药物是否会触发有益的抗炎作用，而这才是它们获益的真正原因？降低 LDL 水平是否像大多数人仍然认为的那么重要？这些问题的答案可能会在 2013 年变得清晰，届时预计将发布另一项研究的结果，该研究专门旨在确定依折麦布-他汀类药物组合是否比单独使用他汀类药物更能有效降低受试者的心脏病和中风。最初，烟酸（HDL 助推器）的临床结果看起来更有希望。2009 年的一项试验比较了在患有心脏病的人的标准他汀类药物治疗中添加依折麦布或烟酸，结果发现烟酸比依折麦布更能有效地降低试验参与者的动脉厚度。这项研究的结果，加上 ENHANCE 试验的结果，对于依折麦布来说似乎是坏消息，对于烟酸来说是好消息，直到今年 5 月，美国国家心肺血液研究所停止了其自身的烟酸临床试验，因为研究人员发现服用烟酸和他汀类药物的试验参与者与服用安慰剂和他汀类药物的参与者相比，心脏病和中风的发生率没有差异。
牛津大学正在进行一项类似的研究，探索烟酸是否对更广泛的心脏病患者的心脏病或中风病例有影响。其结果预计将于 2013 年公布。
展望未来
到目前为止，只有他汀类药物被证明可以安全地减少普通高胆固醇人群的心脏病和中风发生率，但其成功的原因尚未完全理解。克利夫兰诊所心血管医学系主任史蒂文·尼森认为，最近其他药物令人失望的结果意味着一件事：如果研究人员想知道一种新药是否能减少特定人群的心脏病发作次数，他们必须设计一项研究来衡量该人群的心脏病发作次数。“改变生化标志物与改善患者的结局不同，”尼森坚持认为。正如医生和他们的患者可能希望的那样，心血管疾病的原因很复杂，改变一两个促成因素并不总是足以保证身体健康。与此同时，贝勒大学的巴兰坦表示，除了服用处方药外，有心脏病和中风风险的人明智的做法是使用他们可以支配的所有武器——例如锻炼（如果他们的医生批准的话）——并注意他们的饮食。