中国科学家即将成为世界上第一个将使用 CRISPR–Cas9 基因编辑技术修改过的细胞注入人体的人。
由四川大学华西医院肿瘤科医生陆游带领的团队计划下个月开始对肺癌患者进行此类细胞的测试。该临床试验已于 7 月 6 日获得医院审查委员会的伦理批准。
“这是一个令人兴奋的进步，”费城宾夕法尼亚大学免疫疗法临床研究员卡尔·琼说。
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已经有许多人体临床试验使用了另一种基因编辑技术，包括琼领导的一项试验，该试验帮助患者对抗艾滋病。琼也是一个计划中的美国试验的科学顾问，该试验也将使用 CRISPR–Cas9 修改的细胞来治疗癌症。
上个月，美国国立卫生研究院 (NIH) 的一个咨询小组批准了该项目。但该试验还需要获得美国食品和药物管理局 (FDA) 和大学审查委员会的批准。美国研究人员表示，他们最早可能在今年年底开始他们的临床试验。
无效化疗
中国试验将招募患有转移性非小细胞肺癌且化疗、放射疗法和其他治疗方法均已失败的患者。“治疗选择非常有限，”陆游说。“这项技术非常有希望为患者带来益处，特别是我们每天治疗的癌症患者。”
陆游的团队将从入组患者的血液中提取称为 T 细胞的免疫细胞，然后使用CRISPR–Cas9 技术——该技术将能够识别染色体上特定基因序列的分子向导与可以在该位点剪断染色体的酶配对——以敲除细胞中的一个基因。该基因编码一种名为 PD-1 的蛋白质，该蛋白质通常充当细胞启动免疫反应能力的检查点，以防止其攻击健康细胞。
然后，基因编辑过的细胞将在实验室中繁殖，并重新引入患者的血液中。陆游说，工程细胞将循环并有望归巢于癌症。计划中的美国试验也类似地打算敲除 PD-1 基因，并且它还将敲除第二个基因并在细胞重新引入患者之前插入第三个基因。
去年，FDA 批准两种基于抗体的疗法，用于阻断 PD-1，用于对抗肺癌。但很难预测对于任何特定患者，这些抗体将在多大程度上阻断 PD-1 并激活免疫反应。
相比之下，敲除基因可以更确定地阻断 PD-1，而繁殖细胞则增加了反应的机会。“它将比抗体强大得多，”纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心免疫疗法临床研究员蒂莫西·陈说。
验证过的细胞
众所周知，CRISPR 可能导致基因编辑发生在基因组的错误位置，从而产生潜在的有害影响。该试验的合作者成都美杰赛尔生物科技有限公司将验证细胞，以确保在细胞重新引入患者之前敲除了正确的基因，陆游团队成员、华西医院肿瘤科医生邓磊说。
由于该技术以非特异性方式靶向参与各种免疫反应的 T 细胞，陈担心该方法可能会诱导过度的自身免疫反应，其中细胞将开始攻击肠道、肾上腺或其他正常组织。“所有的 T 细胞——一切都将活跃起来。这将是一个担忧，”陈说。
他建议，相反，团队应从肿瘤部位提取 T 细胞，因为它们已经专门用于攻击癌症。但邓磊说，他们的试验所针对的肺癌肿瘤不易接近。他还说，FDA 批准的抗体疗法让他们感到放心，这些疗法并未显示出高自身免疫反应率。
I 期试验主要旨在测试该方法是否安全。它将检查三种不同剂量方案对十个人的影响，邓磊说，该团队计划缓慢进行，逐渐增加剂量，并从一名患者开始，密切监测其副作用。但研究人员还将密切关注血液中的标志物，这些标志物可以表明治疗是否有效。
快速声誉
陆游说，历时半年的审查过程要求团队投入大量时间和人力资源，包括与医院内部审查委员会 (IRB) 的密切沟通。“有很多来回沟通，”他说。NIH 对另一项 CRISPR 试验的批准“增强了我们和我们 IRB 对这项研究的信心”，他补充道。
日本札幌北海道大学生物伦理学家石井哲哉说，中国在 CRISPR 方面以行动迅速而闻名——有时甚至过快。
陆游表示，他的团队之所以能够快速行动，是因为他们在癌症治疗的临床试验方面经验丰富。
琼对中国团队会在这样的试验中脱颖而出并不感到惊讶：“中国高度重视生物医学研究，”他说。
石井指出，如果临床试验按计划开始，这将是中国在 CRISPR 基因编辑领域取得的一系列第一项成果中的最新一项，包括首例 CRISPR 编辑的人类胚胎和首例CRISPR 编辑的猴子。“当谈到基因编辑时，中国总是第一个，”石井说。
“我希望我们是第一个，”陆游说。“更重要的是，我希望我们能从试验中获得积极的数据。”
本文经许可转载，并于2016 年 7 月 21 日首次发表。