中国的一个团队采用了一种新方法来修复人类胚胎中的疾病基因。研究人员创造了带有潜在致命血液疾病基因突变的克隆胚胎，然后精确地纠正了 DNA，以展示如何在发育的最早期阶段预防这种情况。
这份报告于 9 月 23 日发表在《蛋白质与细胞》杂志上1，是人类胚胎基因编辑系列实验中的最新成果。科学家们表示，它采用了一系列令人印象深刻的创新。广州中山大学的黄军就带领的团队没有替换基因的整个片段，而是使用美国开发的精密基因编辑技术2，调整了单个 DNA 字母或碱基。
黄军就的团队也是第一个编辑掉导致“隐性”疾病的突变的团队：这种疾病是由基因的两个错误副本引起的。由于研究人员很难找到数十个都具有这种罕见双重突变的胚胎，因此该团队通过从患者的皮肤细胞中开发胚胎克隆来绕过这个障碍。
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“我当时想，‘他们为什么要克隆？’ 然后我读了论文，心想，‘哇，这太令人着迷了，’”俄勒冈健康与科学大学波特兰分校的生殖生物学专家 Shoukhrat Mitalipov 说，他是人类克隆技术的先驱，也在从事胚胎基因编辑工作。“我不会想到这样做。”
世界各地的科学家现在已经发表了八项关于人类胚胎基因编辑的研究报告，其中五项是在过去两个月内发表的。没有一项允许胚胎生长超过 14 天，而且研究目的各不相同：一些是为了测试基因编辑技术；另一些是为了编辑各种疾病相关基因；还有一些是为了揭示早期胚胎发育背后的机制。黄军就的团队领导了第一份报告，该报告于 2015 年 4 月发表，其中他们使用 CRISPR-Cas9 酶复合物在特定位置剪断染色体，切除 DNA 并用其他遗传物质替换它3。
精确编辑
在最新的研究1中，黄军就的团队使用了 CRISPR-Cas9 的一种改进形式——“碱基编辑”。它引导酶到达特定的基因序列，但不切割 DNA。相反，Cas9 酶被禁用并连接到另一种可以替换单个 DNA 碱基对的酶。到目前为止，这项技术可以将鸟嘌呤（“G”）转化为腺嘌呤（“A”），并将胞嘧啶（“C”）转化为胸腺嘧啶（“T”）。数百种遗传疾病是由单碱基变化或“点突变”引起的，因此在胚胎阶段进行这种编辑有可能避免这些疾病。
黄军就的团队选择了一种在中国人群中常见的突变：HBB 基因中某个位点从 A 变为 G 的转变，这可能导致 β-地中海贫血，这是一种与重度或致命性贫血相关的隐性血液疾病。研究人员通常从体外受精 (IVF) 诊所获取胚胎，但这些机构拥有两个相同罕见突变副本的胚胎的情况很少见。因此，黄军就的团队找到了一位患有这种血液疾病的人，提取了他们的皮肤细胞，并使用克隆技术开发出具有相同遗传组成的胚胎。
研究人员报告说，在 20 个克隆胚胎中的 8 个中，他们能够将错误的 G 转化回基因的一个或两个副本中的 A。（修复一个副本可能足以治愈隐性疾病。）对于临床应用而言，这个比率太低了，但相对于其他基因编辑研究中取得的效率而言，这个效率已经很高了。“修复率相当不错，而且肯定很有希望，”堪培拉澳大利亚国立大学的遗传学家 Gaetan Burgio 说。“我们的研究为治疗 β-地中海贫血和其他遗传性疾病开辟了新的途径，”黄军就说。
但科学家们警告说，并非所有八个胚胎中的细胞都被修复了。这些胚胎是“嵌合体”，这意味着它们具有不同遗传组成的细胞的拼凑体，这可能很危险。“这看起来是扎实的工作，但也突显出嵌合体现象仍然是人类胚胎中任何形式的基因编辑都面临的挑战，”纽约市哥伦比亚大学的干细胞生物学家 Dieter Egli 说。
意外后果
一些科学家还质疑黄军就的团队是否充分寻找了由碱基编辑程序可能引起的意外遗传变化，即脱靶效应，尽管作者报告说没有发现任何脱靶效应。
黄军就说，未来的实验将更加全面，但这项初步研究成功地证明了碱基编辑技术可用于纠正人类胚胎中的疾病突变。当两个副本都有缺陷时，传统的 CRISPR-Cas9 可能无法修复胚胎，尽管这一点尚不清楚。例如，今年 8 月，Mitalipov 的团队报告称，他们使用 CRISPR-Cas9 通过使用基因的另一个健康副本作为模板，修复了可能导致潜在致命性心脏疾病的基因中的突变4。
黄军就说，未来他计划向携带一个突变基因副本（因此不受该疾病影响，但却是该疾病的携带者）的捐赠者索取卵母细胞和精子，并使用这些来产生胚胎。其中一些胚胎将有两个突变副本，另一些胚胎将有一个突变副本，但黄军就希望编辑这两种类型。这引发了一个有争议的观点，即基因编辑不仅可以用于预防严重疾病，还可以用于消除人们成为该疾病携带者的可能性。“碱基编辑可以修复突变位点，并阻止其传递给下一代，”他说。
本文经许可转载，最初于2017 年 10 月 2 日首次发表。