最初的计算机是生物性的：它们有两条胳膊，两条腿和十个手指。“计算机”是一种职业头衔，而不是机器的名称。在20世纪40年代后期可编程电动计算机出现后，这个职业就消失了。从那时起，我们就一直将计算机视为电子设备。
然而，在过去的15年左右，生物学在计算领域已经以某种形式卷土重来。大学和生物技术初创公司的科学家们认为，他们即将把第一代生物计算机从单纯的研究对象推进到有用的、现实世界的工具。这些系统由基因、蛋白质和细胞构建而成，包含计算机逻辑的基本要素：IF/THEN测试、AND和OR运算，甚至简单的算术运算。一些系统包括原始的数字存储器。给定适当的生物输入，这些活体计算机产生（大部分）可预测的输出。
在未来五年左右，第一代生物计算机可能会被用作灵敏而准确的诊断和治疗人类疾病的工具，其中包括癌症、炎症性疾病和罕见的代谢紊乱。我们和其他正在设计这些细胞逻辑系统的人们设想了一个不远的未来——在其中，它们足够安全和智能，既可以治疗疾病，也可以识别疾病。这项技术可能使我们能够以比今天更快、更便宜的新方法生产复杂的化学品，例如生物燃料和药物。它可能使我们能够通过在受污染的生态系统中注入旨在监测和降解毒素的生物体来应对泄漏事件。
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这并不是说生物计算技术现在已经很先进了。恰恰相反，这个领域还处于起步阶段。不要想 iPhone——想想“巨人” (Colossus)。
“巨人” (Colossus) 是最早的可编程电子计算机之一。如果您走进布莱切利园 (Bletchley Park)，这个位于伦敦北部的高度机密的密码破译中心，于1944年开始运行“巨人” (Colossus)，您会看到它呼呼作响，纸带在滑轮上流淌，1600个真空管嗡嗡作响。以今天的标准来看，“巨人” (Colossus) 简直原始得可笑。它占满了一个房间——因此得名。它只能进行几种计算，并且无法存储自己的程序。设计、加载和测试一个新程序需要几天或几周的时间。操作员每次都必须物理地重新连接机器的线路。
尽管存在局限性，“巨人” (Colossus) 仍能够破解纳粹用于编码其最重要信息的加密技术。这台笨拙的幼儿计算机帮助赢得了第二次世界大战。几十年后，它的后代推动文明从工业时代迈向信息时代。
迄今为止制造出的最令人印象深刻的细胞计算机实际上比“巨人” (Colossus) 还要简单得多、速度慢得多且功能弱得多。与最早的电子数字计算机一样，它们并非总是能正常工作，它们只能运行最简单的程序，并且在实验室外无法重新编程。但是，我们在这项技术中看到了数字电子技术在其发展初期对社会产生的相同变革潜力。即使是一点点智慧，如果巧妙地应用，也能在生命系统中创造出近乎神奇的效果。
细胞计算机不太可能取代电子和光学计算机。生物学不会在与固态物理学的任何竞赛中获胜。但是，生命化学本身具有独特的力量，它可以以电子系统无法做到的方式与自然世界（毕竟，自然世界的很大一部分是基于生物学运行的）进行交互。
开启，关闭
从某种意义上说，您身体中的每个细胞都是一台小计算机。细胞接收输入，通常以附着在其表面的生化分子的形式。它通过复杂的分子相互作用级联来处理这些输入。有时，这些反应会影响细胞DNA中一个或多个基因的活性水平——也就是说，通过转录成RNA，然后翻译成基因编码的蛋白质分子的多个副本，从而使给定基因“表达”多少。这种模拟的化学计算产生输出：腺细胞分泌激素，神经细胞发出电脉冲，免疫细胞释放抗体等等。
作为合成生物学家，我们的目标是利用细胞的这些天然信息处理能力来运行我们设计的程序。我们的目标是远远超越传统的基因工程，后者仅仅是“敲除”一个基因，或提高其表达，或将一个或两个来自一个物种的基因插入到不同物种的细胞中。我们的目标是能够快速可靠地定制许多不同种类细胞（或细胞群）的行为，就像电气工程师设计电路板一样：通过从目录中选择标准化部件并将它们连接在一起。不幸的是，生物学与电子学在某些方面有所不同，这阻碍了这一雄心壮志——稍后会详细介绍。
该领域已经取得了缓慢但可观的进展。第一个重大进展出现在2000年。那一年，当时在波士顿大学的詹姆斯·柯林斯 (James Collins) 和他的同事们缝合了两个相互干扰的基因，制成了一种可以在两种稳定状态之间切换的基因开关——一个一位数字存储器。此外，当时在普林斯顿大学的迈克尔·埃洛维茨 (Michael Elowitz) 领导的一个小组在大肠杆菌菌株中设计了一个基本的振荡器。当荧光基因周期性地开启和关闭时，转化的微生物像圣诞灯一样闪烁。
到2003年，当时在普林斯顿大学的罗恩·韦斯 (Ron Weiss) 设计了一个“金发姑娘” (Goldilocks) 生物电路，当环境化合物的浓度恰到好处时（不太高，也不太低），该电路会使细胞发光。该系统将四个反相器连接在一起，这些反相器将HIGH信号更改为LOW信号，反之亦然。
几年后，加州大学伯克利分校的亚当·阿金 (Adam Arkin) 和他的同事们提出了一种可遗传的记忆形式，当被触发时，它使用称为重组酶的酶从DNA中剪切出小片段，向后翻转，然后放回原位。当细胞分裂时，修饰的DNA片段从一个细胞传递到它的子细胞——考虑到许多细菌每小时或两小时繁殖一次，这是一个有用的功能。
制造单操作部件是一回事；将许多部件组装成一个集成系统要棘手得多，但也更有用。合成生物学家已经创造了基因部件来执行数字逻辑的所有基本布尔运算（AND、OR、NOT、XOR 等等）。到2011年，两个研究小组已将单个逻辑门插入细菌细胞，并对细胞进行编程，使其通过化学“导线”相互通信，从而基本上创建了多细胞计算机。
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图片来源：Bryan Christie
苏黎世联邦理工学院的马丁·富森内格 (Martin Fussenegger)、西蒙·奥斯兰德 (Simon Ausländer) 及其同事随后组装了这些部件，以创建更先进的系统，这些系统可以执行简单的算术运算。我们中的一位（Lu）与柯林斯 (Collins)、哈佛医学院的乔治·丘奇 (George Church) 和其他人合作，将可遗传的记忆单元组合成级联，从而产生了一种可以计数到三的工程大肠杆菌菌株。在这种系统中，记忆状态从一代细胞到下一代细胞都保持不变。这是一个至关重要的特征，因为它允许存储有关过去生化事件的信息，以便在未来相当长的时间内检索。原则上，我们制造的计数器可以增强以达到更高的数字，并记录重要的生物事件，例如细胞分裂或细胞自杀。
一个特点和一个缺陷
生物计算已经开始超越概念验证演示；潜在的现实世界应用现在已经触手可及。在过去的几年中，我们和其他人已经找到了许多方法，将传感器、逻辑运算符和存储组件设计到基因电路中，这些电路可以在活细胞中执行真正有用的任务。
例如，在2011年，一个包括韦斯 (Weiss)（现在在麻省理工学院）、谢震（Zhen Xie，现在在中国清华大学）和雅科夫·本森 (Yaakov Benenson)（瑞士苏黎世联邦理工学院）的小组创建了一个更先进的基因逻辑系统，如果细胞包含特定的癌细胞特征，该系统可以迫使细胞自毁。该基因电路监测六种不同生物信号的水平——在本例中，是称为microRNA的RNA短片段，它们调节基因表达。这六个microRNA信号构成了人类来源的癌细胞（称为HeLa细胞）的独特特征。当电路在HeLa细胞中时，它会触发基因杀伤开关并产生一种蛋白质，该蛋白质指示细胞自杀。在非HeLa细胞中，电路处于非活动状态，不会触发细胞自杀。
包括我们自己的其他研究小组已经证明了生物计算电路可以执行基本算术运算（加法或减法）、计算比率或对数、将两位数字信号转换为蛋白质的模拟输出水平，以及记录和传输其所有逻辑门的开/关状态，从母细胞到其子细胞。
2015年，我们的小组与克里斯托弗·沃伊特 (Christopher Voigt) 小组（均在麻省理工学院）共同开发了一种在哺乳动物肠道内工作的生物计算微生物。我们使用小鼠作为测试对象，但我们修改的细菌物种具核梭杆菌 (Bacteroides thetaiotaomicron) 天然存在于大约一半成年人的肠道中，并且含量很高。此前，哈佛医学院的帕梅拉·西尔弗 (Pamela Silver) 和她的同事们设计了大肠杆菌在小鼠肠道中运行。
生物电路将细菌变成间谍。当微生物在肠道内游荡时，它会像笔记本一样使用其部分DNA来检测是否遇到了预定的化学物质。我们的目标是我们可以喂给小鼠的无害化合物，但目标很容易是仅当宿主患有特定疾病时才存在的有毒分子或生物标志物。
摄入化合物后，小鼠会在粪便中排出监测细菌。在那些记录了暴露于目标的微生物中，电路会触发荧光素酶的产生，荧光素酶是一种在黑暗中发光的酶。预示性的光芒很微弱，但我们可以在显微镜下看到它。
不难想象，这种生物计算系统对于患有肠道疾病（例如炎症性肠病 (IBD)）[参见上文方框] 的人来说可能有多么有用。很快，我们也许能够对无害的天然细菌进行编程，以寻找和报告癌症或IBD的早期迹象。这些设备可以改变粪便的颜色——或向其中添加一种化学物质，可以使用类似于家用妊娠测试的廉价试剂盒检测到该化学物质。
湿件的难点
像我们刚才描述的那些细胞哨兵不需要太多的计算能力就可以大大改进现有的诊断测试。一个IF/THEN测试、几个AND和OR门以及一两个持久性存储位就足够了。这是幸运的，因为生物计算机工程师面临着电子计算机工程师从未遇到过的一长串难题。
例如，与电子电路的千兆赫兹速度相比，生物学的进展非常缓慢。当我们向我们的基因系统施加输入时，通常需要数小时才能出现输出。幸运的是，许多感兴趣的生物事件并非在极短的时间尺度上运行。尽管如此，研究人员仍在继续寻找在活细胞中进行更快计算的方法。
通信提出了另一个问题。在传统计算机中，避免杂乱很容易：您只需通过电线连接组件即可。当许多组件必须共享一条电线时，您可以通过将每个部件同步到通用时钟信号，为每个部件提供自己的小时间窗口来发言或收听。
但是生物学是无线的，并且没有主时钟。细胞内部和细胞之间的通信本质上是嘈杂的，就像无线电一样。噪声的一个原因是生物部件使用化学物质而不是物理导线相互发出信号。使用任何特定化学“通道”的所有组件都可以同时通话。更糟糕的是，发送和接收信号的底层化学反应本身就是嘈杂的；生物化学是一场概率游戏。设计尽管信号嘈杂但仍能可靠计算的系统是一项持续的挑战。
这些问题尤其困扰着使用模拟计算的生物计算系统（许多系统都是如此），因为像计算尺一样，它们依赖于几乎可以连续变化的值（蛋白质或RNA的水平）。相比之下，数字系统处理的信号要么是HIGH或LOW，要么是TRUE或FALSE。尽管这使得数字逻辑对噪声更具鲁棒性，但以这种方式工作的部件要少得多。
我们面临的最大问题是不可预测性，这是一种委婉的说法，表示无知。电气工程师拥有数值模型，可以在构建新电路设计之前以近乎完美的精度预测其功能。生物学家对细胞（甚至是像细菌这样的简单细胞）的工作原理的了解不足以做出同样的预测。我们主要通过反复试验来摸索前进，并且经常发现当我们的系统运行时，它们只能运行一段时间。然后它们就崩溃了。很多时候我们不明白为什么。
但是我们正在学习——用细胞构建计算机的一个重要原因是，构建、测试和调试生物计算机的过程可以揭示细胞生物学和遗传学的细微之处，而这些细微之处以前没有人注意到。
新机器的诞生
可能需要数十年才能克服所有这些挑战；有些挑战，例如生物处理的相对缓慢的速度，可能永远无法解决。因此，生物计算的性能不太可能像数字电子计算那样呈指数级增长。我们不期望生物计算机在数学计算或数据传输方面会比传统计算机更快。然而，生物计算机工程师确实受益于我们读取和合成原始DNA的速度不断加快。与摩尔定律类似，这种趋势缩短了我们每年设计、构建、测试和改进基因电路的时间。
尽管现在还处于早期阶段，但生物计算在商业上可行的应用即将到来。细胞可以导航活体组织、区分复杂的化学信号，并以微芯片永远无法做到的方式刺激生长和愈合。如果生物计算机诊断效果良好，那么下一步合乎逻辑的步骤是在检测到疾病时和地点使用它们来治疗疾病。
癌症治疗诊所已经开始从患有血癌的患者身上分离出称为T细胞的免疫系统细胞，将基因插入T细胞中，指导它们杀死癌细胞，然后将它们注射回体内。研究人员目前正在努力为加载到T细胞中的基因包添加逻辑，以便它们可以识别多种癌症特征，并配备医生可以用来控制它们的关闭开关。许多其他类型的癌症可能通过这种方法变得可治疗。
2013年，柯林斯 (Collins) 和 Lu 与其他几位生物学家共同创立了 Synlogic 公司，这是一家将使用改良益生菌（可以安全吞咽）的药物商业化的公司。这家初创公司目前正在改进旨在治疗苯丙酮尿症和尿素循环障碍的生物计算机，这两种疾病都是罕见但严重的代谢紊乱，会影响从出生起的人们。动物试验已经开始，结果令人鼓舞。
随着我们对微生物组如何影响人类健康的认识不断深入，我们应该发现工程细菌可以成为越来越广泛疾病的有益疗法——不仅是癌症，还包括炎症性、代谢性和心血管疾病。随着经验的增长和生物部件库的不断扩充，“智能”药物将变得更加普遍和强大。此外，这项技术似乎很可能从医学领域扩展到其他领域。在能源领域，智能细菌可能是生物燃料的有效生产者。在化学和材料工程领域，生物计算机可能在合成目前难以制造的产品或在对生物制造进行准时控制方面证明是有用的。在环境保护方面，生物计算机可以监测偏远地区的有毒物质累积暴露情况，然后进行修复。
该领域正在快速发展——字面意义上是这样。几乎可以肯定的是，生物计算最令人惊叹的用途尚未被构想出来。