第一台计算机是生物计算机：它们有两条胳膊、两条腿和 10 根手指。“计算机”是一个职位名称，而不是机器的名称。在 20 世纪 40 年代后期出现可编程电子计算机后，这个职业就消失了。从那时起，我们就一直将计算机视为电子设备。
然而，在过去的 15 年左右，生物学在计算领域卷土重来。大学和生物技术初创公司的科学家们认为，他们即将把第一批生物计算机从单纯的研究对象推进到有用的、现实世界的工具。这些由基因、蛋白质和细胞构建的系统包括计算机逻辑的基本要素：IF/THEN 测试、AND 和 OR 运算，甚至简单的算术运算。一些系统包括原始的数字存储器。给定适当的生物输入，这些活体计算机生成（大部分）可预测的输出。
在未来五年左右的时间里，第一批生物计算机可能会被用作人类疾病（包括癌症、炎症性疾病和罕见的代谢紊乱）的灵敏而准确的诊断和治疗方法。我们和其他正在设计这些细胞逻辑系统的人设想了一个不远的未来，在其中，它们足够安全和智能，可以治疗疾病以及识别疾病。这项技术可能使我们能够以比今天更快、更便宜的新方式生产复杂的化学品，例如生物燃料和药物。它可能使我们能够通过在受污染的生态系统中注入旨在监测和降解毒素的生物体来应对泄漏事件。
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这并不是说生物计算技术现在已经很先进了。恰恰相反，该领域还处于起步阶段。不要想 iPhone——想想巨人计算机。
巨人计算机是最早的可编程电子计算机之一。如果您走进布莱切利园，这个位于伦敦北部的高度机密的密码破译中心，巨人计算机于 1944 年开始在那里运行，您会看到它呼呼作响，纸带在滑轮上流淌，1600 个真空管嗡嗡作响。以今天的标准来看，巨人计算机原始得可笑。它占据了一个房间——因此得名。它只能进行几种计算，而且无法存储自己的程序。设计、加载和测试一个新程序需要几天或几周的时间。操作员每次都必须手动重新连接机器。
尽管存在局限性，但巨人计算机还是能够破解纳粹用来编码他们最重要的信息的加密技术。这台笨拙的计算机帮助赢得了第二次世界大战。几十年后，它的后代推动文明从工业时代走向信息时代。
迄今为止制造的最令人印象深刻的细胞计算机实际上比巨人计算机简单得多、速度慢得多、功能也弱得多。与最早的电子数字计算机一样，它们并非总是有效，它们只运行最简单的程序，而且在实验室外无法重新编程。但我们在这项技术中看到了数字电子技术在其形成年代对社会产生的变革性潜力。即使是一点点聪明才智，巧妙地应用，也能在生命系统中创造出近乎神奇的结果。
细胞计算机不太可能取代电子和光学计算机。生物学不会在与固态物理学的竞赛中获胜。但生命化学本身具有独特的 power，它可以与自然世界（毕竟，自然世界的大部分都在生物学上运行）进行交互，这是电子系统无法做到的。
开启，关闭
您身体中的每个细胞，在某种意义上，都是一台小计算机。细胞接收输入，通常以附着在其表面的生化分子的形式。它通过复杂的分子相互作用级联来处理这些输入。有时，这些反应会影响细胞 DNA 中一个或多个基因的活性水平——也就是说，通过转录成 RNA，然后翻译成基因编码的蛋白质分子的多个拷贝，给定基因被“表达”的程度。这种模拟化学计算产生输出：腺细胞分泌激素、神经细胞发出电脉冲、免疫细胞产生抗体流等等。
作为合成生物学家，我们的目标是利用细胞的这些天然信息处理能力来运行我们设计的程序。我们的目标是远远超出传统的基因工程，即仅仅“敲除”一个基因，或提高其表达，或将一两个基因从一个物种插入到不同物种的细胞中。我们的目标是能够快速可靠地定制许多不同种类细胞（或细胞群体）的行为，这与电气工程师设计电路板的方式非常相似：通过从目录中选择标准化部件并将它们连接在一起。不幸的是，生物学与电子学不同，这让这种雄心壮志受挫；稍后会详细介绍。
该领域取得了缓慢但相当大的进展。第一个重大进展出现在 2000 年。那一年，詹姆斯·柯林斯和他在波士顿大学的同事们缝合了两个相互干扰的基因，制造了一个可以在两种稳定状态之间切换的基因开关——一位数字存储器。此外，当时在普林斯顿大学的迈克尔·埃洛维茨领导的一个小组在一种大肠杆菌菌株中设计了一个基本的振荡器。当荧光基因周期性地打开和关闭时，转化的微生物像圣诞彩灯一样闪烁。
到 2003 年，当时在普林斯顿大学的罗恩·韦斯设计了一个“金发姑娘”生物电路，当环境化合物的浓度恰到好处时（不太高，也不太低），它会导致细胞发光。该系统将四个反相器连接在一起，这些反相器将 HIGH 信号更改为 LOW 信号，反之亦然。
几年后，加州大学伯克利分校的亚当·阿金和他的同事们提出了一种可遗传的记忆形式，当被触发时，它使用称为重组酶的酶从小段 DNA 中剪切下来，向后翻转，然后再放回原位。当细胞分裂时，修饰的 DNA 片段会从一个细胞传递到它的子细胞——考虑到许多细菌每小时或两小时繁殖一次，这是一个有用的特性。
制作单操作部件是一回事；将许多部件组装成一个集成系统则要困难得多，但也更有用。合成生物学家已经创造了基因部件来执行数字逻辑的所有基本布尔运算（AND、OR、NOT、XOR 等）。到 2011 年，两组研究人员已将单个逻辑门插入细菌细胞中，并对细胞进行编程，以通过化学“导线”相互通信，从而基本上创建了多细胞计算机。
苏黎世瑞士联邦理工学院的马丁·富塞内格、西蒙·奥斯兰德及其同事随后组装了这些部件，创建了更先进的系统，可以执行简单的算术运算。我们中的一位（卢）与柯林斯、哈佛医学院的乔治·丘奇等人合作，将可遗传的记忆单元组合成一个级联，产生了一种可以计数到三的工程大肠杆菌菌株。在这个系统中，记忆状态从一代细胞到下一代细胞都保持完整。这是一个至关重要的特征，因为它允许将有关过去生化事件的信息存储起来，以便在未来相当长的时间内检索。原则上，我们制造的计数器可以增强以达到更高的数字，并记录重要的生物事件，例如细胞分裂或细胞自杀。
一个特性和一个漏洞
生物计算已开始超越概念验证演示；潜在的现实世界应用现在已经触手可及。在过去的几年里，我们和其他人已经找到了许多方法来将传感器、逻辑运算符和存储器组件设计到基因电路中，这些基因电路可以在活细胞中执行真正有用的任务。
例如，在 2011 年，一个小组（包括现在在麻省理工学院的韦斯、现在在中国清华大学的谢震和苏黎世瑞士联邦理工学院的雅科夫·本森）创建了一个更先进的基因逻辑系统，如果细胞包含特定的癌细胞特征，该系统可以迫使细胞自我毁灭。基因电路监测六种不同生物信号的水平——在这种情况下，是称为 microRNA 的 RNA 短片段，它们调节基因表达。这六种 microRNA 信号构成了人类来源的癌细胞（称为 HeLa 细胞）的独特特征。当电路位于 HeLa 细胞中时，它会触发基因杀死开关并产生一种蛋白质，该蛋白质指示细胞自杀。在非 HeLa 细胞中，电路处于非活动状态，不会触发细胞自杀。
包括我们自己在内的其他研究小组已经演示了可以执行基本算术（加法或减法）、计算比率或对数、将两位数字信号转换为蛋白质的模拟输出水平以及记录和传输其所有逻辑门的开/关状态从亲代细胞到其子代的生物计算电路。
去年，我们的小组以及麻省理工学院的克里斯托弗·沃伊特的小组共同开发了一种在哺乳动物肠道内工作的生物计算微生物。我们以小鼠为测试对象，但我们修改的细菌种类脆弱类杆菌天然存在于大约一半成年人的肠道中，并且含量非常高。此前，哈佛医学院的帕梅拉·西尔弗和她的同事们设计了大肠杆菌，使其可以在小鼠肠道中工作。
生物电路将细菌变成间谍。当微生物潜伏在肠道内时，它会使用其 DNA 的一部分作为笔记本，以检测它是否遇到了预定的化学物质。我们的目标是我们可以喂给小鼠的无害化合物，但目标很容易是一种毒性分子或仅当宿主患有特定疾病时才存在的生物标志物。
摄入化合物后，小鼠会在粪便中排出监测细菌。在那些记录到暴露于目标的微生物中，电路会触发荧光素酶的产生，这是一种在黑暗中发光的酶。泄露秘密的光芒很微弱，但我们可以在显微镜下看到它。
不难想象，这种生物计算系统如何能够帮助患有肠道疾病（如炎症性肠病 (IBD)）的人们。很快，我们就可以对无害的天然细菌进行编程，以寻找和报告癌症或 IBD 的早期迹象。这些设备可以改变粪便的颜色——或者在粪便中添加一种化学物质，可以使用类似于家用验孕试剂盒的廉价试剂盒检测到它。
湿件的难点
像我们刚才描述的那样的细胞哨兵不需要太多的计算能力就可以大大改进现有的诊断测试。一个 IF/THEN 测试、几个 AND 和 OR 门以及一两个持久性存储位就足够了。幸运的是，生物计算机工程师面临着电子计算机工程师从未遇到过的一长串难题。
例如，与电子电路的千兆赫速度相比，生物学的速度非常缓慢。当我们向我们的基因系统施加输入时，通常需要几个小时才能出现输出。幸运的是，许多感兴趣的生物事件并非在极短的时间尺度上运行。尽管如此，研究人员仍在继续寻找在活细胞中进行计算的更快方法。
通信提出了另一个问题。在传统计算机中，避免杂音很容易：您只需用电线连接组件即可。当许多组件必须共享一根导线时，您可以通过将每个部件同步到通用时钟信号，为每个部件提供自己的小时间窗口来发言或收听。
但是生物学是无线的，而且没有主时钟。细胞内部和细胞之间的通信本质上是嘈杂的，就像无线电一样。噪音的一个原因是生物部件使用化学物质而不是物理导线来相互发出信号。所有使用任何特定化学“通道”的组件都可以同时通话。更糟糕的是，发送和接收信号的底层化学反应本身也是嘈杂的；生物化学是一场概率游戏。设计能够可靠地计算的系统，尽管信号嘈杂，但仍然是一个持续的挑战。
这些问题尤其困扰着使用模拟计算的生物计算系统，因为像计算尺一样，它们依赖于几乎可以连续变化的值（蛋白质或 RNA 的水平）。相比之下，数字系统处理的是 HIGH 或 LOW、TRUE 或 FALSE 的信号。尽管这使得数字逻辑对噪声更具鲁棒性，但可用于以这种方式工作的部件要少得多。
我们面临的最大问题是不可预测性，这是一种委婉的说法，表示无知。电气工程师拥有数值模型，可以近乎完美地预测新的电路设计在构建之前会做什么。生物学家根本不了解足够多的关于细胞如何工作（即使是像细菌这样简单的细胞）的知识，以做出相同的预测。我们在很大程度上通过反复试验来摸索前进的方向，并且经常发现当我们的系统运行时，它们只运行一段时间。然后它们就崩溃了。很多时候我们不明白为什么。
但我们正在学习——构建细胞计算机的一个重要原因是，构建、测试和调试生物计算机的过程可以揭示以前没有人注意到的细胞生物学和遗传学的微妙之处。
新机器的诞生
征服所有这些挑战可能需要数十年时间；有些挑战，例如生物处理的相对缓慢速度，可能永远无法解决。因此，生物计算的性能似乎不太可能像数字电子计算那样呈指数级增长。我们不期望生物计算机在数学计算或数据传输方面会比传统计算机更快。然而，生物计算机工程师确实受益于我们读取和合成原始 DNA 的速度不断加快的趋势。与摩尔定律一样，这种趋势减少了我们每年设计、构建、测试和改进基因电路所需的时间。
尽管现在还处于早期阶段，但生物计算的商业可行应用即将到来。细胞可以导航活体组织，区分复杂的化学信号，并以微芯片永远无法做到的方式刺激生长和愈合。如果生物计算机诊断效果良好，那么下一步合乎逻辑的步骤是在检测到疾病时和地点使用它们来治疗疾病。
癌症治疗诊所已经开始从患有血癌的患者身上分离出称为 T 细胞的免疫系统细胞，将基因插入 T 细胞中，指导它们杀死癌细胞，然后将它们注射回体内。研究人员现在正在努力为加载到 T 细胞中的基因包添加逻辑，以便它们可以识别多种癌症特征，并配备医生可以用来控制它们的关闭开关。许多其他类型的癌症可能会通过这种方法变得可治疗。
2013 年，柯林斯和卢与其他几位生物学家共同创立了 Synlogic 公司，以将使用改良益生菌（可以安全吞咽）的药物商业化。这家初创公司目前正在改进旨在治疗苯丙酮尿症和尿素循环障碍的生物计算机，这两种疾病是影响新生儿的罕见但严重的代谢紊乱。动物试验已经开始，结果令人鼓舞。
随着我们对微生物组如何影响人类健康的了解不断深入，我们应该发现工程细菌可以成为越来越广泛的疾病的有益疗法——不仅包括癌症，还包括炎症性疾病、代谢性疾病和心血管疾病。随着经验的增长和生物部件库的不断扩大，“智能”药物将变得越来越普遍和强大。此外，这项技术似乎很可能从医学领域扩展到其他领域。在能源领域，智能细菌可能是生物燃料的高效生产者。在化学和材料工程领域，生物计算机可能在合成当前难以制造的产品或对生物制造进行准时控制方面被证明是有用的。在环境保护方面，生物计算机可以监测偏远地区的有毒物质累积暴露情况，然后进行修复。
该领域正在快速发展——字面意义上。几乎可以肯定的是，生物计算最令人惊奇的用途尚未被构想出来。