细胞还是药物？心脏再生竞赛

二十年前，心脏病专家和干细胞科学家皮耶罗·安维萨发表了一篇令人兴奋的论文。当时他是瓦尔哈拉纽约医学院的著名研究员，他在小鼠身上的数据表明，受伤的心脏可以在来自骨髓的干细胞的帮助下再生¹——这与普遍的看法相反。

心肌梗塞，俗称心脏病发作，剥夺了心肌细胞的氧气，导致它们死亡。人体心脏通过在受损肌肉上形成疤痕组织来反应。但是，这些重建区域的泵血能力不如以前。随着时间的推移，这可能导致心力衰竭——特别是如果随后发生其他心脏病发作。安维萨研究工作的意义是明确的：干细胞通过其生长和增殖，有可能逆转心脏病发作造成的损害，从而预防心力衰竭。

但是，其他试图复制这些小鼠研究的研究人员发现自己做得不够。关于伪造结果的指控最终开始浮出水面，安维萨当时已加入哈佛医学院和马萨诸塞州波士顿的布莱根妇女医院，并于 2015 年被迫离职。两年后，布莱根妇女医院向美国政府支付了 1000 万美元，以解决关于安维萨及其同事使用欺诈性数据申请联邦资助的指控。哈佛大学在 2018 年进行的一项调查要求撤回安维萨的 31 篇论文。

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伦敦帝国理工学院的研究心脏病专家迈克尔·施耐德说，这一事件削弱了曾经围绕干细胞疗法研究的热情。“这场争议、公开的科学不端行为以及反对安维萨主张的证据，普遍地给该领域蒙上了阴影，”他承认。这很不幸，因为许多其他干细胞科学家正在进行合法的研究。

与此同时，另一种心脏修复策略已经出现，其灵感来自与人类不同，可以在创伤后重新生长心肌的物种。研究人员正在寻求更多地了解斑马鱼 (Danio rerio) 心脏在自我修复时产生的分子——并正在研究含有相同物质的注射药物是否也能产生修复效果。

现在的问题是，究竟是干细胞、小分子药物还是两者的结合，才能实现说服心脏自我修复而不是形成疤痕的目标。

思想的演变

在安维萨丑闻之后，干细胞领域的重要思想发生了演变。2019 年的一篇文献综述指出，较新的研究倾向于表明，干细胞疗法的最显着影响来自细胞分泌的物质，而不是它们的增殖²。“经过多年的工作，我们发现，当我们将细胞输送到心脏时，替换受损细胞的好处只是次要的，”该综述的作者，纽约州奥尔巴尼医疗中心的内科专家贾瓦里亚·泰赫泽布说。她解释说，真正的再生工作发生在细胞产生生长因子时，而生长因子反过来通过减少炎症和刺激新心肌的发育来影响心脏修复。

这意味着干细胞疗法与药物策略有一些相似之处——本质上，这归结为干细胞分泌的分子与直接注射的分子。但它们也有重要的差异。

首先，干细胞疗法的部分益处可能仍然来自细胞的增殖，即使这种额外的好处相对较小。其次，对于干细胞注射后产生的物质几乎没有控制，而特定分子可以以已知剂量给药。最后，扩大规模和交付这两种疗法的后勤工作将非常不同。

2020 年发表的一项研究通过观察梗塞小鼠心脏中发现的蛋白质的结构完整性，展示了干细胞产生的分子的重要性³。科学家们在八只成年小鼠身上人为地诱发了心脏病发作。四周后，他们向一半的啮齿动物注射了干细胞。再过四周后，取出它们的心脏，并用一系列缓冲溶液和化学试剂清洗，以提取蛋白质，然后进行分析。“我们基本上对心脏中的每一种蛋白质进行了大规模扫描，”该研究的主要作者安德烈·特尔齐克说。作者能够识别出近 4,000 种蛋白质，并表明心脏病发作扭曲了其中 450 种蛋白质的结构。但是，通过干细胞疗法，这个数字降至 283。

“蛋白质是使我们心脏正常工作的内在组成部分，当心脏患病时，它们会受到损害，”特尔齐克说，他也是明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所再生医学中心的主任。“这些干细胞分泌治疗信号的能力可能是我们观察到的关键因素。”

所有细胞和组织都在通过分子信号相互告知它们需要什么以及它们是否处于压力之下。“当你在心脏病发作中失去一大块细胞时，你就失去了一部分对话，”华盛顿大学西雅图分校实验病理学家兼干细胞和再生医学研究所所长查尔斯·默里解释说。他解释说，注射的干细胞可能通过分泌信号分子和救援分子来填补缺失的对话。

尽管这听起来令人鼓舞，但干细胞疗法方法仍有一些部分需要改进。在 2018 年的一项研究中，默里及其同事将大约 7.5 亿个心肌细胞移植到经历过严重心脏病发作的猕猴体内⁴。干预后一个月，它们心脏泵出的血液量增加了 10.6%，而对照组仅为 2.5%。这种优势在三个月后仍然存在，但五只接受干细胞治疗的猴子中有一只出现了心律失常。心律失常的发生以前在小动物研究中没有观察到，但它是心脏病发作的已知并发症。尽管如此，研究人员认为这可能是干细胞输注的潜在副作用。“显然，这在统计学上并不显着，但常识促使我们将此归类为治疗并发症，”默里说。

除了安全问题外，干细胞疗法还受到实用性问题的困扰。“想象一下一个实验室，里面有所有这些细胞培养瓶，你必须在其中培养数百万个细胞才能产生单次剂量，”特尔齐克说。“现在想象一下成千上万的患者。做好准备是一项艰巨的工作，特别是如果你想快速干预的话。你没有时间来建立供应。”

小分子药物和鱼

这就是为什么有些人认为心脏再生的希望在于其他方面的原因之一。“干细胞疗法已经花费了大量的时间和金钱，给患者带来了虚假的希望——到目前为止，临床结果在很大程度上令人失望，”英国牛津大学心血管科学家保罗·莱利说。莱利正在研究将特定分子插入心脏是否可能更有效。

人类的心脏无法自行再生，但其他动物确实具有这种能力。例如，斑马鱼可以在去除高达 20% 的心脏后重新生长心脏。新生小鼠也可以再生心脏组织。观察这些动物的分子途径可能会使人类也获得类似的结果。

研究表明，在斑马鱼心肌梗塞后，心外膜——包裹心肌的膜——产生分子信号，这些信号可能会启动肌肉细胞再生⁵。希望是，操纵人类心外膜可以产生相同的治疗效果。“我们可能可以采取一些方法，用小分子或药物靶向心脏中存在的细胞，这可能会引发修复和再生，”莱利说。

早在 2011 年，莱利及其同事就表明这在理论上是可能的⁶。他们在诱发梗塞前一周每天用一种名为胸腺素 β4 的蛋白质预处理成年小鼠，发现这些小鼠能够产生新的心肌。这为先发制人的疗法提供了一个路线图。“如果一个人患心脏病发作的风险很高”，莱利说，“那么可以想象建议他们采取启动或预防性治疗，这可能会抵消事件的发生，但这并不是我们正在寻找的在心脏病发作后恢复受损组织的灵丹妙药。”在后来的研究中，莱利已经表明，除胸腺素 β4 外的其他蛋白质也可能在刺激心外膜再生心脏中发挥作用⁷。

显而易见，药物途径为扩大规模提供了更清晰的前景——但这种方法背后的科学更新，而且尚未在人体中进行任何临床试验。“干细胞的优势在于其背后的工作体系，”泰赫泽布说。

可能是干细胞疗法首先获得政府批准，但一旦科学和研究有时间赶上，药物就会超越它们。“当我们最终在分子方面取得进展时，也许我们可以说干细胞已经成为过去，”泰赫泽布说。“但在那之前，我们应该继续追求它们的潜力。”

默里呼应了这种观点，他认为来自两个阵营的发现最终都可能对每个人的研究有所帮助。“我们需要一个拥有思想竞争的生态系统，只要一切都公开出版，我们就会弄清楚，”他说。“这是更好的方法，而不是说我的想法比你的想法更好。”

本文是《自然瞭望：心脏健康》的一部分，这是一份编辑上独立的增刊，由第三方提供财政支持。有关此内容。

参考文献

1. Orlic, D. et al. Nature 410, 701–705 (2001).

2. Tehzeeb, J., Manzoor, A. & Ahmed, M. M. Cureus 11, e5959 (2019).

3. Arrell, D. K., Rosenow, C. S., Yamada, S., Behfar, A. & Terzic, A. npj Regen. Med. 5, 5 (2020).

4. Liu, Y.-W. et al. Nature Biotechnol. 36, 597–605 (2018).

5. Cao, J. & Poss, K. D. Nature Rev. Cardiol. 15, 631–647 (2018).

6. Smart, N. et al. Nature 474, 640–644 (2011).

7. McManus, S. et al. J. Mol. Cell. Cardiol. 140, 30–31 (2020).