1964年11月一个晴朗的早晨，加拿大皇家海军的斯科特角号从新斯科舍省的哈利法克斯启航，开始为期四个月的探险。由已故的斯坦利·斯科里纳（Stanley Skoryna）带领，这位进取的麦吉尔大学教授率领一支由38名科学家组成的团队前往复活节岛，这是一块从智利以西2200英里的太平洋中突出的火山岩点。当时正在计划在这个以神秘巨型人头像雕塑闻名的偏远岛屿上修建机场，该团队希望在岛屿很大程度上未受现代文明影响之前，研究当地居民、植物和动物。
岛民热情欢迎了斯科里纳的团队，该团队带回了数百种植物和动物标本，以及所有949名居民的血液和唾液。但一试管泥土被证明是最大的收获：它含有一种细菌，这种细菌产生一种具有惊人特性的防御性化学物质——延长不同物种寿命的能力。
现在，几个研究小组已经证明，这种名为雷帕霉素的化学物质可以将实验小鼠的最大寿命提高到超过未治疗动物的水平。有时，根据显示平均寿命增加的数据，会做出可疑的抗衰老声明，抗生素或其他减少过早死亡但与衰老无关的药物可以实现平均寿命的增加。相比之下，最大寿命的增加（通常衡量为寿命最长的10%人口的平均寿命）是延缓衰老的标志。没有任何其他药物令人信服地延长了任何哺乳动物亲属的最大寿命——这是老年学界期待已久的突破。因此，在小鼠身上取得的成功对于研究衰老以及如何减轻其影响的科学家来说，是一个改变游戏规则的事件。老年学家非常希望找到一种简单的干预措施来延缓衰老，不仅仅是为了延长寿命，而是因为减缓衰老将是一种广泛的方式，可以延缓或减缓我们变老过程中发生的许多问题的发展，从白内障到癌症。
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多年来，老年学家发现抗衰老化合物的希望一直像坐过山车一样。随着延长动物最大寿命的基因突变的发现，以及关于热量限制如何在许多物种中产生相同效果的新见解，乐观情绪上升。然而，尽管这些进展充满希望，但并未揭示出任何可以延长哺乳动物寿命极限的药物。虽然热量限制，即营养充足的近乎饥饿的饮食，既可以做到这一点，又可以延缓小鼠的癌症、神经退行性变、糖尿病和其他与年龄相关的疾病，但对于大多数凡人来说，严格的节食并不是一种可行的延缓衰老的方法。
2006年，白藜芦醇，红酒中著名的成分，可以在小鼠身上复制热量限制的一些效果，当它被证明可以阻止高脂饮食对啮齿动物的缩短寿命的后果时，似乎有可能突破障碍。但这种被认为作用于称为sirtuins的酶的物质，后来未能延长喂食正常饮食的小鼠的最大寿命。当2009年中期宣布雷帕霉素的结果时，令人失望的景象突然再次变得光明起来。三个实验室联合报告称，当时已知雷帕霉素可以抑制细胞生长，在由美国国家老龄研究所赞助的三项平行实验中，雷帕霉素将小鼠的最大寿命延长了约12%。更重要的是，令老年学家惊讶的是，该药物使老年小鼠的平均存活时间延长了三分之一，而这些小鼠被认为因衰老而受损太严重而无法产生反应。
雷帕霉素在哺乳动物中打破寿命障碍，引起了人们对一个存在了十亿年的机制的关注，该机制似乎调节小鼠和其他动物的衰老，并且很可能在人类中也发挥相同的作用。其主要部件是一种称为TOR（雷帕霉素靶蛋白）的蛋白质，以及作为该蛋白质蓝图的基因。TOR现在是老年学和应用医学领域密切关注的主题，因为越来越多的动物和人体研究表明，抑制哺乳动物版本（mTOR）在细胞中的活性可以降低主要与年龄相关的疾病的风险，包括癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性变、2型糖尿病、骨质疏松症和黄斑变性。潜在益处的多样性意味着，如果能够找到安全可靠地靶向mTOR的药物，它们可能被用于延缓人类的衰老过程，正如雷帕霉素显然在小鼠和其他物种中所做的那样——这种可能性对预防医学具有深远的影响。（不幸的是，雷帕霉素本身具有副作用，可能会阻止测试其是否能延缓人类衰老。）
对于作用于其他分子的药物，特别是sirtuins，也做出了类似的预测。那么mTOR有什么不同呢？药物通过作用于分子令人信服地延长了哺乳动物的最大寿命，这一发现意味着mTOR是哺乳动物衰老的中心，研究人员现在比以往任何时候都更接近找到减缓衰老过程的方法。“看起来[TOR]是当今最重要的，而且可能在未来十年内也是如此，”缅因州巴尔港杰克逊实验室的老年学家凯文·弗鲁基说，他是小鼠雷帕霉素研究的合著者。
TOR的故事
当斯科里纳探险队将其土壤样本移交给当时位于蒙特利尔的艾尔斯特实验室时，导致发现TOR对衰老影响的研究开始成形。自20世纪40年代以来，制药研究人员一直在泥土中寻找抗生素，因此艾尔斯特的研究人员筛选了这些样本，以寻找抗菌剂。
1972年，他们筛选出一种真菌抑制剂，并将其命名为雷帕霉素，因为复活节岛在当地也被称为拉帕努伊。艾尔斯特最初希望用它来治疗酵母菌感染。但随后，科学家们在细胞培养研究和动物免疫系统中探索其特性时发现，它可以阻碍免疫细胞的增殖，从而促使其开发用于预防移植器官的免疫排斥反应。1999年，雷帕霉素获得美国食品和药物管理局批准，用于接受肾移植的患者。在20世纪80年代，研究人员还了解到该药物可以抑制肿瘤生长，自2007年以来，其两种衍生物——辉瑞的坦西莫司和诺华的依维莫司——已获批准用于治疗各种类型的癌症。
生物学家发现雷帕霉素抑制酵母菌和人体细胞增殖的能力非常有趣——这表明该化合物抑制了一种生长调节基因的作用，该基因在酵母菌和人类之间数十亿年的进化过程中得以保守。（细胞生长，体积扩大，当它们准备分裂和增殖时。）1991年，瑞士巴塞尔大学的迈克尔·N·霍尔和他的同事通过发现雷帕霉素抑制了两个控制酵母菌生长的基因的作用，从而确定了古代靶点，他们将这两个基因命名为TOR1和TOR2。三年后，包括哈佛大学的斯图尔特·施赖伯和现在位于马萨诸塞州剑桥市怀特黑德生物医学研究所的大卫·萨巴蒂尼在内的许多研究人员，独立分离出了哺乳动物的TOR基因。现在已知许多其他物种，包括蠕虫、昆虫和植物，都拥有控制细胞生长的TOR基因。
在整个20世纪90年代，研究人员更多地了解了该基因在细胞和整个身体中的作用——其中许多作用最终被证明与衰老有关。值得注意的是，他们发现该基因编码一种酶，或催化蛋白，它在细胞质中与其他几种蛋白质结合形成一个复合物，称为TORC1，该复合物负责监督细胞中大量与生长相关的活动。雷帕霉素主要影响TORC1。一个不太了解的第二个复合物，称为TORC2，也包含TOR酶。
这些团队进一步证明，TOR是一种营养传感器。当食物充足时，其活性升高，促使细胞增加蛋白质的总体产量并分裂。当食物稀缺时，TOR平静下来，由此导致的蛋白质总产量和细胞分裂的减少可以节省资源。与此同时，一种称为自噬的过程会增强：细胞分解缺陷成分，如畸形蛋白质和功能失调的线粒体（细胞的能量中心），产生可以用作燃料或建筑材料的副产品；新生小鼠在开始哺乳之前依赖自噬来供应能量。当食物返回时，TOR和自噬之间的跷跷板关系再次摆动：TOR活性升高，自噬减慢。
研究人员还发现，动物体内由TOR和胰岛素引导的信号通路是相互交织的；信号通路是控制细胞活动的一系列分子相互作用。胰岛素是餐后由胰腺释放的激素，用于向肌肉和其他细胞发出信号，从血液中吸收葡萄糖以获取能量。但这并不是胰岛素的全部作用。它是一种生长因子；它和相关的蛋白质都有助于加速TOR通路，这种行为有助于诱导全身细胞生长和增殖以响应营养摄入。在另一个对健康重要的特征中，TOR和胰岛素通路之间的连接包括一个负反馈回路：刺激TOR会使细胞对胰岛素信号不太敏感。因此，长期暴饮暴食会过度激活TOR，并使细胞越来越听不见胰岛素的信号；反过来，这种胰岛素“抵抗”会导致高血糖水平和糖尿病，也可能导致其他与年龄相关的疾病，如心脏问题。
除了营养不足外，TOR还会对细胞应激做出反应，包括低氧水平和DNA损伤。一般来说，当细胞感知到生存威胁时，TOR活性会降低。随之而来的蛋白质生产和细胞增殖的减缓释放了资源，以便细胞可以将这些资源用于DNA修复和其他防御措施。果蝇研究表明，当蛋白质合成在这种红色警报模式下得到广泛抑制时，蛋白质制造也会发生转变，从而导致关键线粒体成分的选择性生产，可能有助于细胞使其能量系统恢复活力。毫无疑问，这种多方面的“应激反应”进化出来是为了帮助细胞应对恶劣条件，但也可能无意中使其更耐受时间的摧残。
寻找衰老联系
关于TOR影响衰老的想法可以追溯到20世纪90年代中期的发现，表明营养匮乏的细胞通过降低TOR活性来减少生长。老年学家以前见过类似的情况：1935年，康奈尔大学营养学家克莱夫·麦凯表明，让幼鼠节食至接近饥饿状态会使它们生长缓慢并且异常长寿。此后，热量限制被证明可以延长从酵母菌到蜘蛛再到狗等物种的最大寿命；初步证据表明，它也可能在猴子身上起作用，但迄今为止的数据尚不一致。在生命早期将正常热量摄入量减少约三分之一通常可以将最大寿命提高30%到40%，显然是通过推迟衰老的恶化；长期热量限制研究中的老年恒河猴的年龄非常健康和年轻。
这种方法并非总是有效——在某些品系的实验小鼠中，它实际上会缩短寿命——但越来越多的证据表明，热量限制可以促进人类的健康衰老，就像它在猴子身上所做的那样。因此，对于研究衰老的科学家来说，识别出能够唤起热量限制的效果而不会引起饥饿感的化合物是一个圣杯。
到21世纪初，研究人员对TOR的功能已经有了足够的了解，怀疑抑制其在细胞中的影响可能模拟热量限制。2003年，匈牙利研究员蒂博尔·韦莱在瑞士弗里堡大学访问时，领导了一项线虫研究，提供了第一个证据表明抑制TOR可能对抗衰老：通过基因抑制线虫中的TOR合成，他和他的同事将线虫的平均寿命延长了一倍以上。一年后，加州理工学院的一项研究，由现在的加利福尼亚州诺瓦托市巴克衰老研究所的潘卡吉·卡帕希领导，证明抑制果蝇中的TOR活性也延长了它们的平均寿命，并保护它们免受富含营养饮食的后果，就像热量限制所做的那样。2005年，当时在华盛顿大学的布莱恩·肯尼迪和他的同事通过表明在酵母细胞中禁用各种TOR通路基因可以延长寿命，从而强调了TOR和衰老之间的联系。
这些关于TOR的研究，以及其他研究，尤其引人入胜，因为它们表明抑制TOR不仅模拟了热量限制，还模拟了已知可以延长寿命的突变基因。第一个这样的“老年基因”大约在十年前在线虫中被发现，其平均寿命和最大寿命因突变而翻倍，后来证明这些突变中断了它们物种的胰岛素信号传导版本。衰老以前被认为非常复杂，但通过改变单个基因就可以显着延缓衰老，这一发现帮助使老年学成为热门话题；除其他外，它表明人类衰老可能可以用药物延缓。20世纪90年代末和21世纪初，各种小鼠老年基因的发现，包括那些阻止生长信号的基因，包括胰岛素和一种密切相关的激素，称为胰岛素样生长因子1，进一步加强了这一观点。2003年，一只具有这种突变的小鼠创造了该物种的寿命记录：接近五年。实验小鼠通常寿命不到30个月。
你可能会认为TOR、热量限制和老年基因之间的联系会激发一场测试雷帕霉素对哺乳动物寿命延长效果的激烈竞赛。然而，阿拉巴马大学伯明翰分校的老年学家史蒂文·奥斯塔德说，在21世纪初之前，哺乳动物衰老方面的专家“并没有真正认真对待TOR”。原因是雷帕霉素被认为是免疫抑制剂；因此，长期给药，人们普遍认为，对哺乳动物有毒。尽管如此，奥斯塔德在圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心巴尔肖普长寿与衰老研究所的特立独行的同事泽尔顿·戴夫·夏普在研究了TOR文献后，得出了不同的结论。2004年，他发起了一项关于慢性服用雷帕霉素的小鼠寿命的重大研究。
这项研究由美国国家老龄研究所资助，起初似乎进展不顺利——在小鼠食物中配制药物的困难将给药的开始推迟到研究的啮齿动物20个月大时，相当于人类的60岁。奥斯塔德说，在那个时候，“没有人——我的意思是真的没有人——真正期望它会起作用。”事实上，即使是热量限制也不能可靠地延长如此年老的动物的寿命。但在2009年，共同进行这项研究的三个老年学实验室——巴尔肖普研究所的兰迪·斯特朗、杰克逊实验室的大卫·E·哈里森和密歇根大学的理查德·A·米勒——通过报告该药物使老年雄性啮齿动物的预期寿命提高了惊人的28%，雌性啮齿动物提高了38%，与对照动物相比，创造了历史。雌性的最大寿命增加了14%，雄性增加了9%。
在具有刺激作用的小鼠结果之后，其他结果突出了TOR在衰老中的重要性。现在，雷帕霉素已被证明在世界各地至少六个实验室中延长了小鼠的寿命。研究还表明，它可以促进啮齿动物的健康衰老，延缓肝脏和心脏的退行性变化的发生，减缓与年龄相关的认知能力下降，阻止癌症并预防免疫功能丧失。最初在美国测试雷帕霉素的三家实验室还报告说，在啮齿动物9个月大时开始给药，其寿命延长幅度与20个月大时开始给药大致相同——这表明雷帕霉素主要在中年后才产生益处，可能是因为这正是它所对抗的衰退主要发生的时候。
抑制TOR可以延长跨物种寿命的事实，现在就像分子浑浊的衰老周围的灯塔一样突出。然而，这种突出地位并不意味着其他与衰老相关的途径对于寿命而言并不重要。事实上，老年学家越来越将热量限制影响的途径描绘成一个复杂的、多分支的网络，可以通过多种方式进行调整以促进健康衰老。该网络的组成部分包括胰岛素相关酶和称为FoxOs的蛋白质，它们激活细胞中的应激反应。大量证据还表明，sirtuins有助于诱导热量限制在哺乳动物中的益处，并且在某些情况下，可能参与TOR抑制。然而，在这一点上，TOR似乎是最接近网络中央处理器的东西，它整合各种输入来控制衰老的速度，至少在各种动物物种中，也可能在人类中。
谜团解开
为了更好地理解TOR抑制和热量限制如何在如此多的物种中延长寿命，研究人员遇到了一个长期存在的谜团：为什么会进化出任何延缓衰老的机制？
这个问题让进化生物学家抓耳挠腮，因为自然选择的作用是促进成功的繁殖，而不是使生物体能够在生命游戏中进入加时赛，在它们的物种成员通常被捕食者、感染、事故等消灭的年龄仍然充满活力。由于这种“外在”的生存风险，进化有效地使生物体能够活到足以繁殖，然后在环境消灭它们之前；然后，随着它们持续生存的几率下降，它们就像废弃的房屋一样退化。然而，热量限制延缓了广泛不同物种的晚年衰退，这意味着它唤起了一种古老的、保守的机制，这种机制是在自然选择的作用下形成的，以便在某些情况下减缓衰老。
对这个难题的一个经常被引用的解决方案认为，热量限制利用了一种进化的饥饿反应，这种反应在食物匮乏时期减缓生物体的衰老，以便它们能够持续足够长的时间，以便在条件改善时进行繁殖。阿拉巴马州的奥斯塔德等怀疑论者反驳说，没有证据表明低热量饮食会使野生动物活得更长；热量限制已被观察到仅在受宠爱的实验动物中延长寿命。已经很瘦的野生动物因饥饿而虚弱，可能几乎没有机会活得足够长的时间来受益于并传递减缓衰老的基因，从而产生进化的饥饿反应。
一些老年学家认为，对这个难题的另一种解决方案更有意义：热量限制延长寿命是为与衰老无关的目的而进化的反应的副作用。例如，奥斯塔德推测，在食物匮乏时期，动物会向外扩展并吃掉野外不熟悉的东西，使自己暴露于常规食物中不存在的有毒物质。这种“艰苦觅食”可能选择了一种倾向，即随着饥饿的来临，增强对毒物的内在防御能力，激活细胞应激反应和伴随的修复过程，从而无意中减缓衰老。
几年前，纽约州布法罗市罗斯威尔帕克癌症研究所的癌症研究员米哈伊尔·V·布拉戈斯克隆尼抓住有关TOR的发现，提出了另一种理论，该理论将热量限制的魔力解释为一种意外。布拉戈斯克隆尼是俄罗斯人，他的工作广泛涉及癌症研究和细胞生物学，他受到一个非正统的想法的启发：生长能力，这似乎是青春的本质，在晚年将我们推向坟墓。他假设，热量限制通过干扰生长通路的有害的晚年效应来延长寿命，而TOR是其中最重要的途径。
布拉戈斯克隆尼的理论认为，TOR对于发育和繁殖至关重要，但在成熟后成为衰老的引擎。由于其促生长信号传导，它助长了动脉中平滑肌细胞的增殖（动脉粥样硬化的关键步骤）、脂肪的积累（这有助于刺激全身炎症）、胰岛素抵抗的发展、称为破骨细胞的分解骨骼的细胞的增殖以及肿瘤的生长。此外，通过减少自噬，TOR有利于易聚集蛋白质和功能失调的线粒体的积累，线粒体喷射出破坏DNA的自由基并损害细胞的能量代谢。它还有助于神经元中抗降解蛋白质的积累，这一过程在阿尔茨海默病和其他形式的神经退行性变中发挥作用。布拉戈斯克隆尼已经表明，在晚年，TOR的信号还可以帮助触发细胞衰老，这是一种活死人状态，会损害附近的细胞并削弱组织的再生能力。
布拉戈斯克隆尼认为，所有这些都表明，进化并没有构建一种旨在减缓衰老的机制。相反，雷帕霉素、热量限制和阻止促生长激素的基因突变的延长寿命的效果仅仅是自然的意外——这些意外恰好干扰了他所说的衰老的“扭曲生长”，导致衰老比平时更缓慢地发生。实际上，TOR通路的行为非常像一个衰老程序，即使它被构建为帮助早期发育。
虽然布拉戈斯克隆尼的理论是新颖的，但其关键灵感之一是已故进化生物学家乔治·威廉姆斯在1957年提出的一个备受推崇的假设。他推测衰老是由两面派基因引起的，这些基因在生命早期是有益的，但在后期是有害的。威廉姆斯说，这种“拮抗性多效性基因”受到进化的青睐，因为每当利益冲突出现时，自然选择都会“偏爱年轻人而不是老年人”。布拉戈斯克隆尼将TOR视为此类基因的典型例子。
像许多新颖的理论一样，布拉戈斯克隆尼的理论也存在争议。一些科学家认为它对TOR过于重视，而另一些科学家则认为TOR的某些方面与促进生长不同，是关键——例如，有些人认为TOR对自噬的抑制，而自噬可以更新细胞成分，是其对衰老的 dominant influence。尽管如此，一些TOR专家认为该理论是合理的，巴塞尔的霍尔赞扬布拉戈斯克隆尼“将其他人甚至看不到的点连接起来”——并补充说，“我倾向于认为他是对的。”
TOR与医学的未来
如果TOR是衰老的关键驱动因素，那么消灭它的方法有哪些呢？雷帕霉素的副作用可能会使其不适合作为人类的候选抗衰老药物，因为除其他外，它可能会带来感染风险、引起贫血和升高血糖。
另一种药物二甲双胍可能是替代品，尽管需要进行大量测试来评估这个想法。二甲双胍是应用最广泛的糖尿病药物——数百万人安全地长期服用它来降低血糖。其作用机制尚不清楚，但已知它可以抑制TOR通路。美国和俄罗斯的研究小组独立发现，二甲双胍可以适度提高小鼠的寿命。此外，一项2014年的研究，涉及来自超过78,000名服用该药物的糖尿病患者的数据，发现他们的中位生存时间比没有糖尿病的对照组受试者长15%。事实上，根据一项估计，由于二甲双胍在糖尿病患者中的广泛使用无意中降低了他们患肿瘤的风险，因此该药物预防的癌症死亡人数超过了任何其他药物。但它是否可以延缓人类衰老尚不清楚。
与雷帕霉素增强小鼠寿命的比例相当地提高人类寿命，可能会平均为人类生命增加5到10年。这将是巨大的。事实上，过去一个世纪，发达国家的预期寿命已经大幅提高，以至于在衰老方面，我们就像试图获得越来越小的增量的奥运运动员——美国人的平均寿命在20世纪提高了50%以上；在过去十年中，它只提高了不到2%。
由于我们已经将早期死亡率降至最低，因此在这一点上大幅提高预期寿命将需要推迟衰老疾病的发生。老年医学爆炸式增长的成本表明，这是一个非常艰巨的任务。但是，减缓衰老的药物可以负担得起地管理它。实际上，它们将充当预防性药物，可以推迟或延缓我们晚年的疾病——痴呆症、骨质疏松症、白内障、癌症、肌肉质量和力量的丧失、耳聋，甚至皱纹——就像现在降低血压和胆固醇的药物有助于推迟中年心脏病发作一样。它们将为我们争取高质量的时间，延长我们在变得虚弱和死亡之前的活力期。
开发此类药物并非易事。一个障碍是缺乏一种可靠的方法来衡量人类衰老的速度；一个好的衡量标准将使研究人员能够在无需进行无法忍受的长期试验的情况下测试疗效。然而，如果仅仅是为了促进健康衰老，而不考虑延长寿命，找到安全的抗衰老药物也是值得努力的。谁会想到，五十年前挖出的一管泥土会成为如此肥沃的研究土壤，从而带来更多高质量的生活年限呢？