如果要我投票选出有史以来最重要的科学革命，我会追溯到1万年前的中东，当时人们首次注意到新植物是从其他植物掉落到地面的种子中产生的——这一认识导致了农业的诞生。在这一观察之前，人类的饮食主要以水果、坚果、块茎和偶尔的肉类为基础。人们不得不迁徙到食物所在地，受制于各种事件，长期定居成为不可能。
一旦人类发现了种子的秘密，他们很快学会了驯化作物，最终通过杂交不同的禾本科植物，创造出小麦、黑麦和大麦等主要谷物，这些谷物营养丰富、用途广泛、易于储存且具有贸易价值。人们首次能够放弃游牧生活，建立城市。第一个农业地区也成为“文明的摇篮”并非巧合。
然而，这种进步付出了沉重的代价：一种现在被称为乳糜泻 (CD) 的疾病的出现，这种疾病是由摄入小麦中的一种叫做麸质的蛋白质或食用黑麦和大麦中类似的蛋白质引起的。麸质及其相关物质以前在人类饮食中并不存在。但是，一旦谷物开始为稳定社区的增长提供动力，这些蛋白质无疑开始杀死那些身体对其产生异常反应的人（通常是儿童）。反复食用这些蛋白质最终会导致敏感个体无法正确吸收食物中的营养。受害者还会出现反复的腹痛和腹泻，并表现出饥饿人群消瘦的身体和肿胀的腹部。营养不良和一系列其他并发症会使他们的生活相对短暂而痛苦。
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如果当时的死亡事件引起了注意，那么其原因将是一个谜。然而，在过去的 20 年里，科学家们已经拼凑起对乳糜泻的详细了解。他们现在知道这是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击人体自身的组织。他们也知道，这种疾病的发生不仅来自接触麸质及其同类物质，还来自多种因素的组合，包括易感基因和小肠结构异常。
更重要的是，乳糜泻提供了一个有力的例子，说明了这种三联因素——环境触发因素、易感基因和肠道异常——可能在许多自身免疫性疾病中发挥作用。因此，对乳糜泻的研究不仅为该疾病本身，也为各种其他自身免疫性疾病（如 1 型糖尿病、多发性硬化症和类风湿性关节炎）提出了新的治疗方法。
早期见解
农业出现后，数千年过去了，才有人记录到看似营养良好但营养不良的儿童病例。乳糜泻在公元一世纪获得了一个名称，当时卡帕多西亚的阿雷泰乌斯，一位希腊医生，报告了第一个科学描述，称之为 koiliakos，源自希腊语中“腹部”一词，koelia。英国医生塞缪尔·吉被认为是现代乳糜泻之父。在 1887 年的一次讲座中，他将其描述为“一种慢性消化不良，见于所有年龄段的人，但尤其容易影响一岁到五岁的儿童”。他甚至正确地推测“饮食错误可能是原因之一”。尽管吉显然很聪明，但这种疾病的真正性质甚至连他也未能逃脱，这从他的饮食处方中可以清楚地看出：他建议给这些孩子喂食切成薄片的面包，两面都烤一下。
麸质被确认为触发因素发生在第二次世界大战之后，当时荷兰儿科医生威廉-卡雷尔·迪克注意到，荷兰因战争导致的面包短缺导致受乳糜泻影响的儿童死亡率显著下降——从大于 35% 降至基本为零。他还报告说，一旦冲突结束后小麦再次上市，死亡率就飙升至之前的水平。其他科学家在迪克的观察之后，研究了小麦的不同成分，发现谷物中的主要蛋白质麸质是罪魁祸首。
转向麸质的生物学效应，研究人员了解到，在乳糜泻患者中反复接触会导致小肠中的绒毛（手指状结构）发生慢性炎症和损伤，使其无法执行分解食物并将营养物质输送到肠壁到血液（在全身输送）的正常功能。幸运的是，如果疾病得到及早诊断，并且患者坚持无麸质饮食，小肠的结构几乎总是恢复正常，或接近正常，胃肠道症状消失。
在易感人群中，麸质通过引发免疫系统的各种细胞的活动来引起这种炎症和肠道损伤。这些细胞反过来会伤害健康组织，试图摧毁它们认为的感染性病原体。
一项诊断发现
麸质影响免疫活动的许多机制的更详细细节仍在研究中，但一项特别的见解已被证明在临床上很有用：对麸质的异常免疫反应的一个标志是产生针对一种名为组织转谷氨酰胺酶的酶的抗体分子。这种酶从小肠发炎区域的受损细胞中渗出，并试图帮助修复周围组织。
在乳糜泻中发现这些抗体如此常见，为诊断该疾病增加了一种新工具，也使我的团队和其他研究人员能够以一种新的方式评估该疾病的发生率——通过筛查人们血液中是否存在这种抗体。在此之前，医生只有非特异性检查，因此诊断该疾病最可靠的方法是回顾患者的症状，通过对肠道进行活检来确认肠道炎症，并评估无麸质饮食是否缓解症状。（筛查针对麸质的抗体并非决定性的，因为它们也可能发生在没有乳糜泻的人身上。）
多年来，乳糜泻在欧洲以外被认为是一种罕见疾病。例如，在北美，典型症状在不到万分之一的人中被识别出来。2003 年，我们公布了我们的研究结果——有史以来在北美进行的规模最大的乳糜泻患者搜寻，涉及超过 13,000 人。令人震惊的是，我们发现每 133 名看似健康的受试者中就有一名受影响，这意味着该疾病的发生率比之前认为的要高近 100 倍。其他研究人员的工作证实了许多国家存在相似的水平，没有哪个大陆幸免。
为什么 99% 的病例长期以来未能被发现？典型的外在体征——持续性消化不良和慢性腹泻——仅在肠道的大部分关键部分受损时才会出现。如果肠道的一小段功能失调，或者炎症相当轻微，症状可能不那么明显或不典型。
现在也很清楚，乳糜泻通常表现为以前未被重视的一系列症状，这些症状是由肠道营养吸收的局部紊乱引起的。例如，铁吸收紊乱会导致贫血，叶酸摄取不良会导致各种神经系统问题。通过剥夺身体的特定营养素，乳糜泻可能产生诸如骨质疏松症、关节疼痛、慢性疲劳、身材矮小、皮肤病变、癫痫、痴呆、精神分裂症和癫痫发作等症状。
由于乳糜泻通常以非典型方式出现，许多病例仍然未被诊断出来。这种在早期阶段识别该疾病所有形式的新能力使麸质能够在更严重的并发症发生之前从饮食中去除。
从麸质到免疫功能障碍
乳糜泻为理解自身免疫性疾病提供了一个非常有价值的模型，因为它是唯一一个可以通过添加或去除简单的环境成分麸质来开启和关闭疾病过程的例子。（尽管环境因素被怀疑在其他自身免疫性疾病中发挥作用，但尚未确定任何因素。）
要了解麸质如何在某些人身上产生破坏性影响，请考虑人体在大多数人群中如何对其做出反应。在没有乳糜泻的人中，身体没有反应。正常的免疫系统只有在检测到体内大量外来蛋白质时才会采取行动，并积极反应，因为外来物可能预示着致病微生物（如细菌或病毒）的到来。
我们遇到外来蛋白质和其他物质的主要方式是通过饮食，免疫士兵位于排列在肠道内的上皮细胞（肠上皮细胞）下方，随时准备扑出并呼叫增援。我们的免疫系统通常不会被这种每日三次的蛋白质入侵激怒的一个原因是，在我们的防御系统遇到任何可能困扰它们的东西之前，我们的胃肠道系统通常会将大多数摄入的蛋白质分解成标准氨基酸——所有蛋白质的构建块。
然而，麸质具有特殊的结构：它异常富含氨基酸谷氨酰胺和脯氨酸。这种特性使得分子的一部分不受我们蛋白质切割机制的影响，留下完整的蛋白质小片段或肽。即便如此，在健康人中，大多数这些肽都保留在胃肠道内，并在免疫系统注意到它们之前就被简单地排泄掉。任何偷偷穿过胃肠道内壁的麸质通常也太少，无法激发正常运作的免疫系统的显著反应。
另一方面，乳糜泻患者遗传了多种基因，这些基因导致对麸质的免疫敏感性增强。例如，某些编码称为组织相容性白细胞抗原 (HLA) 的蛋白质的基因变异发挥作用。95% 的乳糜泻患者拥有 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 的基因，而普通人群中只有 30% 到 40% 的人拥有其中一个版本。这一发现和其他发现表明，HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 基因并非免疫功能亢进的唯一原因，但尽管如此，没有其中一个基因，该疾病几乎不可能发生。这些基因成为关键的原因从对其指定的蛋白质功能的研究中变得显而易见。
HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 蛋白质由抗原呈递细胞制造。这些免疫哨兵吞噬外来生物和蛋白质，将其切碎，将选定的蛋白质片段嵌入 HLA 分子上的凹槽中，并将由此产生的复合物显示在细胞表面，供称为辅助性 T 淋巴细胞的免疫系统细胞仔细检查。能够识别并结合到显示的复合物的 T 细胞随后会呼叫增援。
在乳糜泻患者中，肠上皮细胞释放的组织转谷氨酰胺酶附着在未消化的麸质上，并以一种方式修饰肽，使其能够非常牢固地结合到 DQ2 和 DQ8 蛋白质。因此，当肠上皮细胞下的抗原呈递细胞吸收组织转谷氨酰胺酶和麸质的复合物时，细胞将麸质连接到 HLA，并将其发送到细胞表面，在那里它们激活 T 细胞，诱导 T 细胞释放细胞因子和趋化因子（刺激进一步免疫活动的化学物质）。这些化学物质和免疫防御的增强在面对微生物攻击时是有价值的，但在这种情况下，它们没有任何好处，反而会损害负责吸收营养的肠道细胞。
乳糜泻患者也倾向于具有其他遗传易感性，例如过度产生免疫兴奋剂 IL-15 和携带过度活跃的免疫细胞，这些细胞启动免疫系统攻击肠道以应对麸质。
因关联而有罪
组织转谷氨酰胺酶抗体可能在这种对麸质的病理反应中发挥什么作用？答案仍不完整，但科学家们对可能发生的事情有一些想法。当肠上皮细胞释放组织转谷氨酰胺酶时，免疫系统的 B 细胞会摄取它——单独或与麸质结合。然后它们释放针对该酶的抗体。如果抗体靶向位于或靠近肠上皮细胞的组织转谷氨酰胺酶，抗体可能会直接损害细胞或引发其他破坏性过程。但目前尚无人知晓它们是否实际上会造成这种损害。
在过去的九年里，我和我的同事们了解到，异常的肠道通透性似乎也参与了乳糜泻和其他自身免疫性疾病。事实上，越来越多的证据表明，几乎相同的三联因素是大多数，甚至可能是所有自身免疫性疾病的基础：呈现给身体的环境物质、免疫系统对该物质过度反应的遗传倾向以及异常通透的肠道。
寻找漏洞
公平地说，肠漏会促成乳糜泻和一般自身免疫的理论最初受到了极大的怀疑，部分原因是科学家们思考肠道的方式。当我在 1970 年代做医学生时，小肠被描述为由单层细胞组成的管道，这些细胞像瓷砖一样连接在一起，瓷砖之间有不可渗透的“灌浆”，称为紧密连接。紧密连接被认为可以阻止除最小分子之外的所有分子远离管子下方组织中的免疫系统成分。这种将紧密连接视为惰性、不可渗透的填充物的简单模型并没有激励大量的研究人员研究它们的结构，而我就是其中不热衷的人之一。
只有一次意想不到的命运转折，以及我职业生涯中最令人失望的时刻之一，才吸引我研究紧密连接。在 1980 年代后期，我正在研究霍乱疫苗。当时，霍乱毒素被认为是霍乱感染的破坏性腹泻的唯一原因。为了验证这一假设，我的团队从霍乱弧菌中删除了编码霍乱毒素的基因霍乱弧菌。传统观点认为，以这种方式解除武装的细菌将成为理想的疫苗，因为活细菌细胞上的剩余蛋白质将引发强烈的免疫反应，从而防止腹泻。
但是，当我们向志愿者施用我们的减毒细菌时，该疫苗引发了足够的腹泻以阻止其使用。我感到彻底沮丧。多年的辛勤工作实际上都付诸东流，我们面临着两个没有吸引力的选择：放弃并转向另一个研究项目，或者坚持不懈并试图了解哪里出了问题。某种直觉认为这个故事还有更多内容促使我们选择了后一条道路，这一决定引导我们发现了一种新的毒素，该毒素通过以前未描述的机制引起腹泻。它通过分解那些所谓的惰性紧密连接来改变小肠的通透性，这种效应允许液体从组织渗入肠道。这种“灌浆”毕竟很有趣。
事实上，几乎在同一时间，一系列开创性的发现阐明了蛋白质的复杂网状结构形成了紧密连接；然而，关于如何控制这些结构的信息很少。因此，我们发现的毒素，我们称之为“闭锁小带毒素”，或 Zot（闭锁小带是拉丁语，意为“紧密连接”），为阐明控制过程提供了一个有价值的工具。它揭示了单个分子 Zot 可以松开紧密连接的复杂结构。我们还意识到，使这种松动成为可能的控制系统过于复杂，不可能仅仅为了对宿主造成生物学损害而进化出来。霍乱弧菌一定是通过利用预先存在的调节肠道通透性的宿主途径来引起腹泻。
在该假设形成五年后，我们发现了 zonulin，这种蛋白质在人类和其他高等动物中通过与细菌 Zot 相同的机制增加肠道通透性。身体如何利用 zonulin 来发挥其优势仍有待确定。不过，最有可能的是，这种分子由肠上皮组织以及其他器官的细胞分泌（紧密连接在全身组织中具有重要作用），执行多项工作——包括调节体液、大分子和免疫细胞在身体隔室之间的运动。
zonulin 的发现促使我们查阅医学文献，寻找以肠道通透性增加为特征的人类疾病。那时我们才第一次了解到，令我非常惊讶的是，许多自身免疫性疾病——其中包括乳糜泻、1 型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎和炎症性肠病——都以异常的肠道通透性为共同点。在许多这些疾病中，通透性增加是由异常高水平的 zonulin 引起的。在乳糜泻中，现在清楚的是，麸质本身会促使 zonulin 过度分泌（可能是因为患者的基因构成）。
这一发现促使我们提出，正是乳糜泻患者肠道通透性增强，才使得环境因素麸质渗出肠道，并与免疫系统的遗传敏感成分自由相互作用。反过来，这种理解表明，去除导致自身免疫的三联因素中的任何一个——环境触发因素、免疫反应性增强或肠道通透性——都应该足以阻止疾病过程。
颠覆三联因素的疗法
正如我之前提到的，正如该理论所预测的那样，从饮食中去除麸质最终会治愈肠道损伤。遗憾的是，终生坚持严格的无麸质饮食并不容易。麸质是人类饮食中常见的，并且在许多国家/地区是未标记的成分。更复杂的是，无麸质产品并不普及，而且比含有麸质的同类产品更昂贵。此外，多年来完美地坚持任何医疗目的的饮食都是出了名的具有挑战性。由于这些原因，饮食疗法是一种不完整的解决方案。
因此，已经考虑了几种替代治疗策略，这些策略至少破坏了三步过程中的一个要素。加利福尼亚州圣卡洛斯的 Alvine Pharmaceuticals 开发了口服蛋白酶疗法，可以完全分解通常耐受消化的麸质肽，并且正在进行临床试验。其他研究人员正在考虑抑制组织转谷氨酰胺酶的方法，使其不会将未消化的麸质片段化学修饰为与 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 蛋白质非常有效地结合的形式。
目前还没有人提出安全且合乎道德的方法来操纵使人们易患疾病的基因。但研究人员正忙于开发可能抑制某些遗传控制因素的疗法，这些因素会导致免疫系统过度敏感。例如，澳大利亚公司 Nexpep 正在开发一种疫苗，该疫苗会将免疫系统暴露于少量强免疫原性形式的麸质，其理论是反复少量暴露最终会诱导免疫系统耐受麸质。
为了阻止肠道屏障缺陷，我与人共同创立了 Alba Therapeutics，以探索一种名为 Larazotide 的 zonulin 抑制剂的价值。（我现在是 Alba 的科学顾问，持有股票期权，但我不再参与为公司做决策。）Larazotide 现在已在两项人体试验中进行了测试，检查了乳糜泻患者食用麸质时的安全性、耐受性和疗效迹象。这些都是金标准试验——随机、安慰剂对照试验，其中药物递送者和患者都不知道谁接受治疗，谁接受假治疗，直到试验结束。
这些测试共同表明，接受 Larazotide 而不是安慰剂的患者没有过多的副作用。更重要的是，第一项规模较小的研究表明，该制剂减少了乳糜泻患者麸质引起的肠道屏障功能障碍、炎症分子产生和胃肠道症状。4 月份在一次会议上报告的第二项大型研究表明，接受安慰剂的乳糜泻患者产生了针对组织转谷氨酰胺酶的抗体，但治疗组没有。据我所知，这一结果标志着药物首次阻止了自身免疫过程，专门干扰了针对人体制造的特定分子的免疫反应。其他抑制免疫活性的药物的作用不那么具体。最近，Alba 获得了美国食品和药物管理局的批准，可以将 Larazotide 的研究扩展到其他自身免疫性疾病，包括 1 型糖尿病和克罗恩病。
这些新的治疗前景并不意味着乳糜泻患者可以随时放弃饮食限制。饮食也可以以一种新的方式使用。在卡洛·卡塔西的领导下，我在马里兰大学的团队已经开始了一项长期临床研究，以测试让高危婴儿在满一周岁后才食用任何含有麸质的食物是否可以延迟乳糜泻的发生，或者更好的是，完全预防它。“高危”在这种情况下意味着婴儿拥有易感基因，并且其直系亲属有该疾病的病史。
我们怀疑这种方法可能有效，因为免疫系统在生命的前 12 个月中显着成熟，并且对易感婴儿的研究表明，在生命的第一年中避免麸质可能基本上训练正在发育的免疫系统此后耐受麸质，就像健康人一样，而不是被其过度刺激。到目前为止，我们已在这项研究中招募了 700 多名可能具有遗传易感性的婴儿，初步研究结果表明，延迟接触麸质可将乳糜泻发生的可能性降低四倍。然而，要确定这种策略是否可以阻止该疾病永远发生，还需要数十年时间。
鉴于自身免疫性疾病的明显共同基础，研究这些疾病的研究人员渴望了解乳糜泻的某些治疗策略是否也可以缓解目前缺乏良好治疗的其他自身免疫性疾病。随着治疗乳糜泻的几种不同方法正在筹备中，我们可以开始希望这种从文明曙光时期就困扰人类的疾病，将在地球上迎来它的最后一个世纪。
延迟发病的线索
乳糜泻患者天生就具有遗传易感性。那么，为什么有些人直到晚年才表现出该疾病的证据呢？过去，我会说疾病过程可能发生在早期，只是太轻微而无法引起症状。但现在看来，一个不同的答案，与生活在消化道中的细菌有关，可能更恰当。
这些微生物统称为微生物组，可能因人而异，因人群而异，甚至在同一个人中也会随着生命的进程而变化。显然，它们还可以影响宿主体内的哪些基因在任何给定时间处于活跃状态。因此，如果微生物组发生变化，导致以前处于静止状态的易感基因变得活跃，那么免疫系统多年来设法耐受麸质的人可能会突然失去耐受性。如果这个想法是正确的，那么有一天可以通过摄入选定的有益微生物或“益生菌”来预防或治疗乳糜泻。
注意：本文最初印刷时的标题为“乳糜泻带来的惊喜”。