图片来源：M. YUSUPOV 等人；版权所有 科学 蛋白质工厂，即所有细胞中的核糖体，正在揭示它们的秘密。新的详细图像显示了它们的两个亚基（蓝色和灰色）如何相互作用，以及如何与tRNA（红色、橙色、黄色）相互作用。 |
基因组竞赛中的科学家们并没有跨过通常用10英尺长的黄色丝带装饰的终点线，而是跨过了一条由绵延数英里的遗传密码组成的终点线。从那里，研究人员开始了一段新的征程，匆忙学习这段DNA如何指示我们的细胞组装蛋白质。核糖体是这个过程的核心。这些微小的细胞器以惊人的效率生产维持生命所需的数千种蛋白质。《科学》杂志周五刊登的两篇论文提供了关于它们如何工作以及抗生素如何干扰其性能的大量新信息。
“作为生物学家，我们对这些结果感到着迷，因为它们对于理解遗传密码如何转化为蛋白质具有根本的重要性，”英国医学研究委员会分子生物学实验室负责人、其中一篇论文的主要作者文基·拉马克里希南说。“然而，制药和生物技术公司对此非常感兴趣，因为这项研究不仅帮助我们了解许多已知抗生素的工作原理，而且还帮助我们了解某些耐药性的基础。这有望使我们在未来能够设计出新的抗生素，以克服日益严重的全球性耐药性问题。”
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最新的研究成果是生物学家在创建核糖体及其两个主要部分（称为 50S 的大亚基和 30S 的小亚基）的更清晰图像方面取得的一系列快速进展中的最新成果。这两个肿块（总共约 200 埃宽）通过一系列桥梁连接在一起。它们之间有三个不同的对接站。携带蛋白质构建块或氨基酸的转移 RNA (tRNA) 从一个对接站移动到下一个对接站，就像在传送带上一样。在这个过程中，它们会与来自细胞核的遗传指令或信使 RNA (mRNA) 进行比较。当两者匹配时，tRNA 会放下它的负载，核糖体催化一个反应，将氨基酸融合到正在生长的蛋白质链上（参见侧边栏）
1999 年，加州大学圣克鲁兹分校的哈里·诺勒和他的同事们以一种新颖的方式使用 X 射线晶体学，生成了分辨率为 7.8 埃的整个核糖体的图片。然后在去年 8 月，耶鲁大学的彼得·摩尔、托马斯·斯泰茨及其同事发表了关于核糖体 50S 亚基的更详细的报告。来自马克斯·普朗克研究所和魏茨曼研究所的另一个团队，由阿达·约纳特领导，一直在研究 30S 亚基。现在，拉马克里希南的团队报告了与 mRNA 和 tRNA 片段结合的 30S 亚基的结构，在存在和不存在抗生素的情况下，分辨率为 3.1 到 3.3 埃。诺勒的团队也带着整个核糖体的图像回来了，它也与 tRNA 和 mRNA 结合，分辨率为 5.5 埃。
拉马克里希南的工作首次揭示了核糖体用来确保 tRNA 上的三个碱基对（反密码子）与 mRNA 上的三个碱基对（密码子）正确匹配的精确四个部分。这种密码子-反密码子连接对于保证产生正确的蛋白质至关重要。该团队发现，两个不同的残基——A1492 和 A1493——改变形状并探测密码子-反密码子相互作用的几何形状，以检查前两个碱基对是否匹配。他们观察到，第三个配对被赋予了更多的自由度，以支持弗朗西斯·克里克的摇摆假说。这种灵活性有助于解释单个反密码子如何能够与多个密码子结合。
为了检查抗生素的影响，科学家们使用了来自细菌嗜热栖热菌的核糖体。细菌和人类核糖体差异很大，抗生素会破坏前者的作用，但不会破坏后者的作用。“尽管这些抗生素是在几十年前发现的，”拉马克里希南说，“但我们还没有详细了解它们是如何工作的。”科学家们发现，抗生素巴龙霉素在 A1492 和 A1493 中诱导了一些与匹配的 mRNA 和 tRNA 碱基对相同的结构变化。因此，他们得出结论，抗生素使细菌核糖体更容易接受不匹配的密码子-反密码子对，导致产生许多不正确的蛋白质并导致细菌死亡。
诺勒的团队也发现了同样多的重要见解。他们也生成了嗜热栖热菌核糖体的图像，这种核糖体比高等生物中的核糖体略小，因此更容易使用 X 射线晶体学解析。夫妇马拉特·尤苏波夫和古尔纳拉·尤苏波娃致力于创建接近完美的晶体，以生成更清晰的图像。该小组（还包括怀特海研究所的杰米·凯特）发现，当 tRNA 和 mRNA 与核糖体结合时，可以获得更高的分辨率——也许是因为它们有助于稳定核糖体。
事实上，研究人员发现的大部分内容都证明了核糖体实际上是多么动态。首先，他们能够清楚地看到 tRNA 必须沿着核糖体的传送带移动的巨大距离——超过 20 到 50 埃。他们注意到 tRNA 中一个突出的扭结延伸到三个对接站中的每一个对接站的核糖体蛋白质。一些核糖体蛋白质也将细长的尾部向下延伸到对接站，以抓住 tRNA 骨架。他们的分析进一步表明，核糖体的两个亚基本身必须移动， tRNA 才能完成其旅程。
两个亚基如何相互移动仍有待观察，但这无疑涉及到将两个部分缝合在一起并与 tRNA 接触的众多分子桥梁。在诺勒上次的 7.8 埃图像中，他们能够看到其中 10 个连接。新的、更清晰的图片显示了另外两个。科学家推测，这些桥梁也可能有助于两个亚基进行交流，传递蛋白质生产的状态。
当诺勒的上一项工作于 1999 年发表时，他评论说“我们目前拥有的是一些快照，而我们最终想要的是一部核糖体工作过程的电影。”现在科学家们已经捕捉到了一些重要的场景。“诺勒和拉马克里希南的手稿都是对理解核糖体结构和功能的里程碑式贡献，”布朗大学的阿尔伯特·E·达尔伯格在同一期《科学》杂志的随刊文章中写道。“我们的胃口已经被吊起来了，我们现在期待看到代表动态核糖体不同构象的晶体结构。”逐帧，这部电影将完成。