2004年6月，我被要求检查一位刚从大学毕业并已订婚的22岁女性。在毕业前的几个月里，雪莉（不是她的真名）一直受到恼人的咳嗽困扰。最终，计算机断层扫描 (CT) 显示她的肺部及其周围有多个肿块。活组织检查表明转移性黑色素瘤已从雪莉不知道自己患有的皮肤癌扩散开来。她立即开始了化疗，时间安排在仓促重新安排的婚礼前后。
不幸的是，在接下来的两年里，两轮化疗和脑部放射治疗减缓但未能阻止肿瘤的扩散。雪莉快要无计可施了。我告诉她一项新研究，该研究正在测试一种创新药物，该药物旨在增强患者自身免疫系统对抗癌症的能力。
这是一项随机试验，这意味着并非每位参与者都能获得这种新药，当时称为 MDX-010，但雪莉同意参加。经过四次治疗后，一组新的 CT 扫描显示，黑色素瘤的所有痕迹都消失了。直到今天，雪莉仍然完全缓解；她有两个漂亮、健康的孩子，用她自己的话说，她“找回了自己的生活”。
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对我而言，作为一名癌症专家和研究人员，看到雪莉的转变证实了我多年的希望，即科学家可以开发出强大的癌症疗法，通过调动人体自身的免疫系统对抗恶性肿瘤来发挥作用。去年，当我们了解到这种疗法和其他免疫疗法在患有晚期白血病以及肾癌和肺癌的患者中也取得了类似的成功时，医学界的乐观情绪日益增长。尽管免疫疗法绝非万能药，但最近的进展可能使我们能够在癌症晚期阶段取得比近几十年更大的进展。
多层防御
免疫系统可以控制癌症的观点并不新鲜。利用宿主防御对抗恶性肿瘤的尝试可以追溯到 100 多年前，当时纽约癌症医院（现为纪念斯隆-凯特琳癌症中心）的外科医生威廉·科利尝试使用热灭活细菌来达到这一目的。科利注意到，一些患者如果在癌症手术后发生感染，似乎会活得更久，因此他假设，已动员起来对抗病原体的内在防御系统也可能影响肿瘤。
在随后的几十年里，基础科学家揭示了许多关于构成这种保护系统的细胞，以及精确控制它的化学介质和分子开关。在那段时间里，他们了解了免疫系统如何迅速动员起来检测潜在的危险传染性病原体，如细菌或病毒。同样重要的是，研究人员详细描述了通常会向免疫系统发出信号以限制其反应的许多制衡机制，从而使其不会最终破坏过多的正常组织。总而言之，他们已经深入了解了免疫系统如何对癌症做出反应并受其影响。
针对病原体的第一层防御由针对细菌和病毒的一般反应组成，该反应由称为中性粒细胞和单核细胞的白细胞协调。这些细胞属于所谓的先天免疫系统，其功能是识别所有细菌或病毒共有的分子解剖结构的某些方面——例如其外层包膜的一部分或其 DNA 和 RNA 分子结构中与高等生物中发现的结构不同的怪异之处。尽管这些白细胞不针对特定物种或蛋白质进行攻击，但它们仍然设法摧毁了许多微生物入侵者，并因此产生了分子片段（称为抗原），免疫系统的其他参与者将其视为外来物。
负责第二层防御（称为适应性免疫系统）的细胞以这些抗原为起点，进行更精确的目标反应，如果成功，将产生微生物入侵者的活记忆，以便将来更容易击败它们。两种不同类型的细胞——T 细胞和 B 细胞——是这种适应性反应的核心。T 细胞有多种类型，但都来自胸腺（一个位于胸腔中央心脏正上方的器官）中出现的祖细胞。B 细胞最初来源于骨髓，并产生抗体分子。抗体和 T 细胞上的某些分子会聚集在特定抗原上，从而使免疫系统能够靶向并摧毁在其表面展示这些抗原的细菌和受感染细胞。
图片来源：Jen Christiansen
当免疫系统最佳运行时，其一般分支和适应性分支会协同作用，识别并清除体内危险的病原体。此外，一部分 T 细胞会保留对原始威胁的长期分子记忆，以便如果将来再次遇到该威胁，可以更快地将其消除。
癌症当然不是感染。它们是当人体自身的细胞发生某些遗传和其他变化时产生的。即便如此，免疫系统应该能够识别恶性细胞，因为它们会展示异常的分子片段，这些片段对于 T 细胞和 B 细胞来说应该是外来的。然而，由于各种原因，免疫系统通常无法有效地对抗癌症。多年来，增强反应的努力结果好坏参半。最近更持续成功的做法采取了不同的策略。事实证明，癌症有时会利用免疫系统的常用关闭开关，并积极抑制对恶性肿瘤的免疫反应。新方法试图禁用这些制动器。
制衡
拯救雪莉生命的实验性药物符合新范式。它源于对一种名为 CTLA-4 的蛋白质的研究，该蛋白质存在于多种 T 细胞中，但仅在某些 T 细胞识别其靶标并从其他分子接收到“启动”信号后才会发挥作用。当激活时，CTLA-4 和许多其他蛋白质像一系列分子制动器或检查点一样工作，阻止免疫系统变得过度破坏。
在缺乏这些检查点的动物身上可以看到这些检查点的必要性。经过基因工程改造的小鼠，使其缺乏 CTLA-4 蛋白，会在出生后三到四周内死亡。由于没有任何东西可以阻止免疫反应的升级，激活的 T 细胞会浸润体内所有正常器官，导致其完全破坏。这项于 1995 年发表的研究表明，永久性缺乏这种单一分子可能会引起破坏性的自身免疫反应。
同年，当时在加州大学伯克利分校工作的詹姆斯·艾利森假设，如果可以暂时禁用 CTLA-4 分子制动器，免疫系统将能够对癌细胞发起更强烈的攻击，从而导致肿瘤缩小。艾利森和他的同事着手在小鼠身上测试该假设，方法是递送一种合成开发的抗体，该抗体阻碍 CTLA-4 的活性。
果然，阻断 CTLA-4 导致移植到实验动物体内的几种类型的肿瘤（包括结肠癌和肉瘤）消退。在其他实验中，当用 CTLA-4 阻断抗体和一种实验性疫苗（由改变的黑色素瘤细胞制成，旨在引发针对该癌症的特异性免疫攻击）治疗小鼠时，黑色素瘤肿瘤显着缩小。
下一步是在人体中尝试这种方法，该方法在技术上称为免疫检查点阻断。艾利森转向生物技术公司 Medarex，该公司开发了一种完全人源化的 CTLA-4 阻断抗体（最初称为 MDX-010，现在称为 ipilimumab），并开始对患有对其他疗法无反应的晚期癌症患者进行临床试验。Medarex 后来被百时美施贵宝收购，后者进一步开发了该药物，并于 2011 年获得了监管部门的批准。
从第一个实验开始，到随后的实验，一些患者经历了显着的肿瘤消退。但在他们这样做之前，早期测试治疗是否有效的结果令人好奇。研究人员很快了解到，就免疫疗法而言，评估癌症治疗是否有效的常用方法可能会产生误导。
成功率
肿瘤科医生通常可以很快判断出患者对标准抗癌治疗的反应程度。我们使用各种影像技术——CT、正电子发射断层扫描或磁共振成像——来测量肿瘤的大小，在开始治疗前立即测量，然后在大约六周后再次测量。如果恶性生长明显缩小，我们可以决定继续治疗，因为我们知道它正在产生效果，或者考虑不同的方法或完全停止治疗。
对免疫疗法做出此类决定并不那么直接。首先，我们必须给免疫系统更多的时间来激活，因此我们通常在治疗开始后 12 周才第二次测量肿瘤的大小。然而，即使考虑到额外的六周观察和治疗，CTLA-4 阻断实验的结果仍然令人困惑。一些患者的扫描结果明显好转，而另一些患者则显示原有肿瘤增大，甚至出现新的生长。然而，一些肿瘤较大的患者实际上感觉更好了。
我们现在看到了肿瘤在免疫疗法后生长的两种合理的解释：治疗无效，或者大量 T 细胞和其他免疫细胞已开始涌入恶性生长。换句话说，更大的肿瘤可能自相矛盾地意味着治疗实际上正在起作用；我们只需要等待更长的时间才能让肿瘤缩小。鉴于在免疫疗法期间很难衡量进展，测试 ipilimumab 的研究人员现在使用简单而重要的总体生存率评估（患者存活多久）作为其分析的最合适的终点。
最新的临床研究结果表明，接受 ipilimumab 治疗的转移性黑色素瘤患者中，略高于 20% 的患者表现出对其疾病的长期控制，自开始治疗以来存活了三年以上。这是一个值得注意的重要事实，因为在开发出 ipilimumab 等现代药物之前，转移性黑色素瘤的中位预期寿命为七到八个月。事实上，一些最早的接受者，如雪莉，在治疗后五年多仍然活着。
与此同时，对第二种免疫系统制动分子 PD-1 的研究取得了进展，PD-1 分子分布在许多 T 细胞的表面。当被某些其他分子结合时，PD-1 会迫使发现它的细胞自我摧毁——这是一个正常的过程，与密切相关的 CTLA-4 蛋白一样，有助于使正在进行的免疫反应安全停止。然而，一些肿瘤细胞已经进化出防御自身的方法，即用分子覆盖其表面，这些分子会诱骗 T 细胞上的 PD-1 蛋白过早地启动自毁序列。结果，任何攻击癌细胞的 T 细胞都会收到自我摧毁的信号。这个引人注目的例子是肿瘤可以使免疫系统失效的众多方式之一。
六家公司——百时美施贵宝、CureTech、EMD Serono、基因泰克、默克和 MedImmune——现在已经开发出抗体，可以阻止各种肿瘤诱导 T 细胞中 PD-1 介导的自杀。在最近的试验中，这些实验性化合物在超过 30% 的晚期黑色素瘤患者中显示出长期的缓解期，有些持续数年。我在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的几位同事以及许多其他中心的合作者已经尝试在肺癌患者中使用这些 PD-1 阻断剂。超过 20% 的参与者出现持久的消退。
2012 年 6 月报告的肺癌结果被证明是免疫疗法领域的转折点。持怀疑态度的临床医生再也不能将这种方法视为可能仅对少数几种特定类型的肿瘤（例如黑色素瘤和肾癌）可行，这些肿瘤以前已被证明对免疫治疗特别敏感。免疫疗法现在似乎也适用于更广泛的癌症。这种方法很可能很快就会与化疗和放疗一起成为许多类型肿瘤的标准治疗方法。
与大多数癌症治疗方法一样，这些免疫疗法也会引发一些副作用。例如，接受抗 CTLA-4 药物治疗的患者可能会出现皮肤和大肠的炎症反应，这是由于免疫细胞释放过量的兴奋性化学物质引起的。由此产生的皮疹和痛苦的痉挛和腹泻通常可以通过泼尼松等免疫抑制类固醇来控制。接受 PD-1 阻断疗法的患者也可能出现这些发作——尤其是在肾脏、肺和肝脏中——但与 CTLA-4 阻断相比，它们通常不那么频繁，并且通常严重程度较低。幸运的是，抗炎药的使用似乎不会减弱任何一种药物对肿瘤的治疗效果。
炎症可能导致更大的问题。长期以来，研究人员一直担心兴奋性级联反应可能导致全面的自身免疫反应，在这种反应中，免疫系统无法阻止针对越来越多的正常组织进行破坏。然而，与真正的自身免疫性疾病不同，这些炎症性副作用似乎是短暂的，并且在初次治疗后不会复发。
由于抗 PD-1 和 CTLA-4 抗体似乎以不同的方式增强对肿瘤的免疫反应，因此调查同时使用这些药物是否安全有效是有意义的。2007 年，对患有结肠癌和黑色素瘤的实验动物进行的实验表明，CTLA-4 和 PD-1 阻断的组合比单独使用任何一种药物更有效。因此，2010 年，我的团队与耶鲁大学的马里奥·斯兹诺尔合作，决定对 53 名转移性黑色素瘤患者进行一项小型的 ipilimumab 和 PD-1 阻断药物 nivolumab 的安全性研究。
我们在去年的一次医学会议上报告的结果令人印象深刻。超过 50% 的接受我们认为最佳剂量的抗体治疗的患者显示肿瘤缩小了原来大小的一半以上。这些反应似乎与单独使用任何一种药物所见的反应截然不同。副作用比单独使用每种药物都更常见，但与以前一样，可以通过皮质类固醇控制。重要的是要注意，这些只是规模适中的研究的早期结果，并且在更大或更长期的试验中可能不会显得那么有利。我们目前正在对 900 多名黑色素瘤患者进行一项更广泛的 ipilimumab 和 nivolumab 联合阻断研究。
其他研究人员正在研究这种联合免疫疗法，用于治疗肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌。如果癌细胞以触发先天免疫系统分支的方式死亡，那么在肿瘤上直接进行攻击（通过化疗或放疗）也可能使免疫疗法更有效。结果可能是治疗肿瘤细胞和允许免疫系统更积极地识别碎片的一种完美的治疗“风暴”。这种组合还应该允许形成记忆 T 细胞，这些细胞将在治疗停止后很长时间内对进一步的癌症生长保持增强的警惕性。这种免疫疗法是否可以或应该与目前正在开发的其他类型的免疫疗法（如癌症疫苗）结合使用以获得更大的效果，仍有待观察。
总而言之，我相信现在终于可以开始现实地考虑长期缓解，甚至治愈，因为我们现在可以将针对肿瘤的标准疗法与增强患者自身防御能力的免疫疗法结合起来。