大约六年前，阿尔贝托·巴尔德利陷入了科学上的低谷。作为意大利都灵大学的癌症生物学家，他一直在研究靶向疗法——针对驱动肿瘤生长的突变而定制的药物。这种策略似乎很有前景，一些患者开始出现令人瞩目的康复。但是，肿瘤不可避免地会对药物产生抗药性。巴尔德利一次又一次地看到他们复发。“我撞上了一堵墙，”他说。巴尔德利意识到，问题不在于特定的突变，而在于进化本身。“不幸的是，我们正面临着这个星球上最强大的力量之一，”他说。
研究人员长期以来一直理解肿瘤会进化。随着肿瘤的生长，突变产生，并出现基因不同的细胞群。对治疗产生抗药性的细胞存活并扩张。无论医生使用什么药物，肿瘤似乎都会适应。研究人员一直难以解析这个过程，因为癌症在体内进化需要数年时间。“我们过去常常对患者说，癌症是以达尔文主义的方式进化的，但我们没有大量的证据来真正正式地证明这一点，”伦敦弗朗西斯·克里克研究所的癌症研究员查尔斯·斯旺顿说。
这种情况正在开始改变。由于测序技术的进步以及大量样本和临床数据的收集，科学家们正在拼凑出癌症如何进化的更精确图景，揭示耐药性的根源，并在某些情况下，找出如何克服耐药性。随着治疗手段的不断增加，生物学家们正试图利用这些见解。
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“癌症在不断适应，因此我们也必须这样做，”巴尔德利说。本着这种精神，去年他将实验室的重点转向研究癌症的进化。他的团队已经模拟了结直肠癌如何对组合使用的靶向疗法作出反应，可能揭示了防止肿瘤细胞产生耐药性的方法。“我们现在有非常令人兴奋的数据，关于追踪和治疗进化的可能性，”他说。
生命之树
癌细胞蕴藏着惊人数量的突变。2012年，当斯旺顿和他的同事对两名肾癌患者的多个活组织样本进行测序时，他们发现即使在同一个人体内，也没有两个样本是相同的。该团队不仅检查了原发肿瘤，还检查了卫星肿瘤——称为转移瘤——这些肿瘤已经扩散到患者全身。在每个人体内，该团队在分析的各种肿瘤样本中发现了100多个突变；只有大约三分之一的突变发生在所有样本中。
来自同一个人的各种癌细胞之间的关系可以像进化生物学家绘制物种之间的关系一样绘制出来：通过绘制系统发育树，分支图追溯“后代”到共同祖先。发生在第一个恶性细胞中的突变，即进化树树干中的突变，将最终出现在所有肿瘤细胞中；稍后出现的突变将仅在树的分支中发现。斯旺顿说，要消除肿瘤，必须攻击树干中的突变。
尼克·斯宾塞/《自然》
《自然》新闻，2016年4月13日，doi:10.1038/532166a
针对其中一些树干突变的疗法已经存在，它们通常在最初产生显着的效果。但是，正如巴尔德利发现的那样，随后会产生耐药性。“我们如此专注于‘肿瘤越小越好’，但人们没有想到的是留下了什么，”斯旺顿说。“你经常留下无法治疗的耐药克隆。”但他认为，通过同时靶向多个树干突变，研究人员可能有机会消灭癌症。单个癌细胞能够逃避两管齐下或三管齐下的攻击的可能性很小。
一种方法是使用靶向疗法的组合。“理论上，它们可以奏效，”马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心的癌症遗传学家伯特·沃格尔斯坦说。事实上，当他和马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的进化生物学家马丁·诺瓦克对该策略进行建模时，他们发现两种没有共同耐药机制的靶向药物足以控制转移性癌症。对于有大量转移瘤的人，该模型表明需要三种疗法。
研究人员已经开始在临床上测试靶向疗法的组合。然而，斯旺顿指出，绝大多数突变都没有靶向药物。而且，以不损害患者的方式组合现有药物已被证明是棘手的。因此，斯旺顿专注于免疫疗法——帮助免疫系统识别和摧毁癌细胞的策略。
免疫系统识别威胁，部分是通过检测细胞表面，寻找称为抗原的分子，这些分子可以发出内部问题的信号。癌细胞DNA中的基因缺陷有时可以编码抗原，从而引发免疫反应。但是，斯旺顿和他的同事想知道，免疫系统对抗原的反应是来自癌症的进化树干还是来自其分支，这是否重要。
在三月份发表的一篇论文中，他和他的同事检查了来自癌症基因组图谱的样本，该图谱收集了数千名癌症患者的遗传和临床数据。他们发现，患有肺癌的人，如果有很多树干抗原——以及树干抗原与分支抗原的比例较高——比那些树干抗原少或分支抗原比例较高的人活得更久。更重要的是，树干抗原多的人似乎对免疫疗法的反应更好。斯旺顿说，这是有道理的，因为如果免疫系统靶向树干抗原，它就会击中大多数癌细胞，而不是“掐掉小树枝”。
这项研究仍处于起步阶段，但斯旺顿正在领导一项临床研究，这可能有助于证实他的发现。这项名为TRACERx——通过治疗（Rx）追踪癌症进化的研究，将跟踪850名肺癌患者从确诊到治疗，在某些情况下，直到死亡。它将记录他们肿瘤的基因变化，以检查肺癌如何进化，以及治疗如何影响这个过程。
一旦获得数据，斯旺顿希望筹集足够的资金来测试基于进化的治疗策略。一种方法是识别肿瘤中的免疫细胞，在实验室中培养它们，然后将它们输回患者体内——这种技术称为过继细胞转移。目前使用的类似策略选择识别任何癌症抗原的免疫细胞，但斯旺顿的团队将选择那些准备识别所有癌细胞上都存在的树干抗原的免疫细胞。
这种策略并不便宜，但一连串的靶向疗法最终都失败了，代价也不菲。“每个疗程的费用在1万美元到10万美元之间，”斯旺顿说。如果研究人员能够开发出一种可以治愈转移性癌症的疗法，“整个成本效益分析和卫生经济模型都会发生巨大变化”。
细胞竞争者
应用进化原理可能有助于免疫系统战胜肿瘤。佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的分子肿瘤学家罗伯特·加滕比有一个更适度的目标：他希望帮助人们与疾病共存。加滕比在20世纪90年代初开始从进化的角度思考癌症问题，当时他在宾夕法尼亚州费城福克斯蔡斯癌症中心工作。他看到太多人复发，以至于癌症开始看起来不像是一个生物学问题，而更像是巫术。“这就像一个邪恶的实体，不断地复发并战胜你最好的努力。”但当他开始从进化的角度思考癌症时，问题再次变得容易处理，他说。
加滕比开始尝试对该疾病进行数学建模，以找出最佳的治疗方法。他的模型表明，许多肿瘤学家正在采取错误的方法。通常，医生会给予患者可以耐受的最大剂量的化疗，以尽可能多地杀死癌细胞。希望他们能在耐药性进化之前消灭癌症。
但近年来的研究表明，肿瘤在遇到治疗之前很久就存在耐药细胞。耐药细胞群保持较小规模，因为耐药性会带来适应性成本。然而，当患者接受大剂量化疗时，耐药细胞变得比敏感细胞更适应。加滕比将耐药性比作雨伞：“如果下雨，雨伞非常有用。但如果不下雨，它就是一种负担。”加滕比认为，他可以通过更仔细地管理药物剂量或时间来利用敏感细胞和耐药细胞之间的自然竞争。
最近，他在患有两种乳腺癌的小鼠身上测试了这个想法。当他和他的同事给小鼠注射标准的、最大耐受剂量的化疗药物紫杉醇时，一旦停止治疗，肿瘤就会迅速反弹。该团队还尝试在肿瘤开始缩小后跳过剂量，但这并没有更好的效果。第三组小鼠最初接受了标准的高剂量化疗，但一旦动物的肿瘤开始缩小，研究人员就调低了剂量。这种策略使小鼠的存活率最高，并使五只受试小鼠中的三只完全停止用药。这种治疗旨在适应肿瘤的反应，并在耐药细胞和敏感细胞之间保持平衡（参见“进化的策略”）。“我认为这是癌症生物学中最令人兴奋的进展之一，因为它是一个相对容易尝试的事情，”亚利桑那州立大学坦佩分校的生物学家卡洛·马利说，他曾与加滕比合作。
2015年5月，莫菲特癌症中心启动了一项试点研究，以测试这种适应性疗法是否有助于前列腺癌患者。医生将监测患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平，这是疾病进展的标志。然后，他们将根据所看到的情况，进行标准治疗或停止治疗。研究人员过去曾研究过间歇性治疗，但方案通常涉及严格控制的周期。“使用适应性疗法，开-关周期由肿瘤反应决定，”加滕比说。他还计划使用来自试验的大量分子和临床数据来开发计算机模型，这些模型可能在未来指导适应性疗法。
进退两难
医生们已经注意到其他进化范例在起作用。今年一月，马萨诸塞州总医院的胸腔肿瘤学家杰弗里·恩格尔曼和他的同事在《新英格兰医学杂志》上详细介绍了波士顿一名52岁转移性肺癌妇女的病例。该妇女的肿瘤有一种基因重排，产生了畸形的ALK蛋白，因此她的医生首先给她服用了克唑替尼，这种药物可以抑制ALK的作用。她在18个月内反应良好，但随后复发。第二代疗法也失败了，因此医生转而使用仍在临床试验中的第三代疗法。这种疗法起作用了一段时间，但不到一年后，该妇女的肝脏开始衰竭，她不得不住院治疗。然后她的医生发现，第三代疗法促使产生了一种新的突变，使她的癌症再次对克唑替尼产生反应。当他们给她服用这种药物时，她的肝脏恢复了，她的病情好转了很多，以至于能够出院。
对于恩格尔曼和他的同事来说，该妇女对克唑替尼的再敏感化是一个意外的惊喜。但研究人员或许能够有意地引导癌症走上这样的道路。加滕比称这种策略为进化双重束缚，他这样解释它：想象一下，试图通过引入捕食者（如鹰）来控制鼠群，鹰可以从空中将它们抓走。这种类型的捕食选择了躲在灌木丛下的啮齿动物。因此，人们可能会引入也躲在灌木丛下的蛇。蛇会选择喜欢开阔空间的鼠，使它们容易受到鹰的攻击，加滕比说。同样的想法也可能适用于癌症。使用一种治疗方法，使癌症更容易受到第二种治疗方法的影响，然后在两者之间交替进行。加滕比说，这“不是打地鼠”，而是“一种经过仔细思考的方法，它利用了进化动力学”。
澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的癌症研究员本·所罗门计划在即将到来的试验中测试这种策略。许多肺癌患者携带一种名为EGFR的基因突变。几种药物已被批准用于靶向EGFR突变，但肿瘤总是会对这些药物产生耐药性。在约一半的患者中，这种耐药性是由EGFR中称为T790M的突变引起的。去年，美国食品和药物管理局批准了一种名为奥希替尼的靶向药物，它可以抑制标准的EGFR突变以及T790M，但对该药物有反应的人往往会在一年内复发。
所罗门和他的同事计划首先让试验参与者服用奥希替尼，然后通过追踪血液中循环的肿瘤DNA来监测耐药性。研究人员预计会看到T790M突变减少。当这种情况发生时，他们将转而使用不抑制T790M的第一代EGFR抑制剂。当T790M水平升高时，研究人员将切换回奥希替尼。“我们的假设是，这将延迟奥希替尼耐药性的出现，因为我们没有维持这种选择压力，”所罗门说。他希望很快获得该试验的最终批准。
不能保证这些策略中的任何一种都会奏效。但即使试验失败，测试结果也将帮助研究人员改进他们的理论，并将解决一些大的未知数。例如，肿瘤中基因不同的细胞是如何相互作用的？它们所处的细胞环境又起什么作用？哈佛医学院的肿瘤学家科妮莉亚·波利亚克说，癌症研究人员倾向于关注细胞内部的突变，而忽略了这些突变细胞可能如何影响周围的细胞。“这是一个很大程度上未被探索的领域，”她说。
肿瘤内部的动力学非常复杂，但恩格尔曼并没有气馁。临床分析将帮助研究人员理解这种复杂性。“这些见解将使我们更接近于产生越来越大的影响，”他说。“令人沮丧的是不知道到底发生了什么。”
本文经许可转载，并于2016年4月13日首次发表。