人为地增强身体对抗癌症的免疫反应是近几年肿瘤治疗领域最令人兴奋的进展。但正如最近在纽约市举行的一次科学会议上内容丰富的专题会议所表明的那样，在任何人能够宣布战胜癌症之前，还有许多问题需要解答。其中包括：启动免疫系统发挥作用的最佳方法是什么？免疫疗法对所有类型的癌症患者都有效，还是只对少数幸运儿有效？有没有办法降低治疗的危险性或费用？
在9月16日至19日举行的首届国际癌症免疫疗法会议的许多演讲中，会场都座无虚席。* 一位又一位演讲者在演讲开始时都公开了与各种公司的财务关系，这些公司从制药巨头到他们自己的初创公司不等。听众主要由科学家和医生组成。但在1400名与会者中，除了通常零星出现的记者外，还有一些行业 scout 和金融人士，他们试图搜寻下一个大的投资机会或合作项目可能性。
癌症研究所首席执行官吉尔·奥唐纳-托尔梅宣布2015年是“癌症免疫疗法真正特殊的一年”。她指出，美国食品和药物管理局批准了两种新的免疫疗法药物，“目前超过一半的癌症临床试验包含某种形式的免疫疗法”，几个研究小组正在研究可能的联合疗法，世界各地的肿瘤学家都认识到“癌症治疗的范式转变”。但正如这些进展令人兴奋一样，她继续说道，“我们知道，在能够理解或广泛应用这些疗法方面，我们才刚刚开始。”
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现实检验
关于研究癌症免疫疗法的研究人员，您需要了解的第一件事是，似乎他们每个人都有一些患者对治疗产生了非常好的反应。美国国家癌症研究所的史蒂文·罗森伯格无疑是这一类别的佼佼者。1984年，他治疗了一位名叫琳达·泰勒的妇女，她患有转移性黑色素瘤（一种侵袭性皮肤癌，十年生存率低于10%）。泰勒是第81位接受这种使人衰弱的疗法的患者，也是第一位成功产生反应的患者。几个月内，她的肿瘤消失了，至今仍然健康地活着。罗森伯格——会议的主题演讲人——报告说，他最新的治疗方案对患者的伤害没有那么大，并且使20%的患者经历了“完全且持久的缓解”。这与目前正在研究的许多免疫疗法的情况大致相同。
您需要了解的第二件事是，身体在大多数时候如此努力地抑制其免疫反应是有原因的。免疫系统拥有如此强大的武器库，它杀死你的速度可能比任何疾病都快。而医生为使身体为免疫治疗做好准备所做的一些事情与化疗和放疗一样具有毒性。（事实上，由于复杂的原因，一些免疫疗法需要将化疗或放疗作为第一步。）正如罗森伯格所说，“我们确实发生了一些与治疗相关的死亡案例。这在业界和我们自己的经验中都是如此。”
然而，考虑到这些令人警醒的警告，癌症研究人员日益增长的乐观情绪是不容置疑的。他们开始弄清楚，何时更重要的是解除身体免疫反应的刹车，何时踩下油门以使迟缓的反应进入高速运转——以及何时他们可以安全地同时做到这两点。随着研究人员研究不同的治疗组合和剂量，他们可以看到反应率的提高，并相信他们正在更好地掌握一些最严重的副作用。
热肿瘤和冷肿瘤
研究人员开发了几种不同的方法来调整患者的免疫系统，使其比以往更有效地识别和攻击危险的肿瘤。其中一些疗法以所谓的单克隆抗体为特色，这些抗体干扰癌细胞欺骗免疫系统使其忽略它们的能力。这些疗法被称为检查点阻断，到目前为止，似乎在黑色素瘤和吸烟引起的肺癌中效果最好。
这种观察结果有很好的生物学原因。黑色素瘤和吸烟者的肺癌都是由环境暴露引起的——前者来自太阳的紫外线，后者来自烟草烟雾中的致癌物。因此，受影响细胞的DNA中会发生许多突变。这些突变反过来导致产生许多异常蛋白质，这些蛋白质通常被免疫系统识别为潜在的危险，任何含有这些蛋白质的细胞都会很快被标记为破坏对象。
研究人员将这些恶性肿瘤称为“热”肿瘤，因为它们包含许多免疫系统可能注意到的异常蛋白质。它们需要很长时间才能弄清楚如何保护自己免受免疫系统的攻击——这在一定程度上也是黑色素瘤和肺癌通常需要数十年才能长到足以威胁生命的原因。
在这些情况下，免疫系统已经派遣了大量免疫细胞进入肿瘤；只是癌细胞设法在防御者到达时将其关闭。检查点阻断重新唤醒了已经进入肿瘤内部的免疫细胞，开始杀死附近以及身体其他任何地方可能存在的恶性细胞。
有趣的是，与肺癌患者相比，对黑色素瘤患者联合使用检查点阻断药物会导致更少的极端副作用。“这是最近才被认识到的一件事——可能是在过去两年里，”纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家杰德·沃尔乔克说。“相同剂量的相同药物在患有不同癌症的患者中可能耐受性不同。我们可能需要在肺癌患者中使用更少的药物。[免疫疗法] 不是一刀切的。”
无论如何，许多类型的癌症（如前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌）仅由少数基因突变引起。它们不会产生通常会引起免疫系统注意的大量功能失调的蛋白质。因此，这些肿瘤通常不会充满大量沉睡的免疫细胞等待被重新唤醒；因此，检查点阻断通常对它们不起作用。用癌症免疫学家的行话来说，它们是“冷”肿瘤。
然而，几位研究人员报告了将此类冷肿瘤转化为热肿瘤的努力，以便随后可以用免疫疗法靶向治疗。例如，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的免疫学家帕德马尼·夏尔马描述了一项研究，其中患有明显侵袭性前列腺癌的男性在手术前接受激素治疗，以便在切除肿瘤之前首先杀死一些癌细胞。一旦这些细胞死亡，通常在细胞内部发现的各种蛋白质和其他化合物就会溢出到体内。不知何故，这使得免疫系统更容易引起注意，并且它开始发送免疫细胞来对付手术后可能残留在身体其他部位的任何微小肿瘤碎片。不幸的是，正如夏尔马告诉听众的那样，他们随后对免疫增强药物的反应是短暂的。然而，她和她的同事正在研究几种不同的想法，以使其持续更长时间。
找到合适的平衡
事实上，你不必杀死肿瘤中的所有癌细胞就能启动免疫系统的想法在会议上引起了很多兴趣。基因泰克公司癌症免疫学副总裁艾拉·梅尔曼大声质疑“化疗在某种程度上可能实际上是免疫疗法”。通过杀死一些细胞，它可能会启动免疫系统，使其对后来的治疗反应更好。在某些情况下，癌蛋白的释放会迅速启动免疫反应。在其他情况下，像吉西他滨这样的化疗药物实际上会通过暂时消除其正常工作是抑制免疫系统的细胞来解除刹车。
斯坦福大学肿瘤学家罗恩·莱维更进一步，通过使用低剂量放射治疗杀死15名患有非霍奇金淋巴瘤且有多个可见肿瘤的患者的一些恶性细胞。然后，他将一种实验性免疫刺激化合物直接注射到这些患者的单个病灶中。通过这样做，他发现他可以降低触发反应所需的药物量。作用于单个肿瘤——不需要像试图到达体内所有肿瘤那样多的药物——足以触发全身免疫反应。
莱维的研究中的大多数患者都表现出某种反应；甚至未接受治疗的肿瘤也开始在少数人身上缩小。一般来说，看到变化需要六个月到两年。一位38岁的男性经历了完全缓解，这意味着全身所有可观察到的癌症迹象都消失了——这种结果持续了一年多。（“完全缓解”不一定与治愈相同，因为身体的某个地方可能仍然潜伏着无法检测到的癌细胞。）“我们正在努力使这种反应更常见、更持久，”莱维说。他的下一步是尝试将这种刺激免疫系统的方法与单克隆抗体结合起来，以防止肿瘤关闭免疫系统（剂量为常用剂量的1/20）。“我们希望通过局部用药和降低有效剂量来消除毒性，”他告诉与会者。尽管莱维已经开始用这种较新的联合方法治疗至少一个人，但他尚未准备好分享结果。
研究人员在会议上介绍了其他几种有希望的免疫疗法，但如果没有提及所谓的CAR T细胞，任何总结都将是不完整的，其中许多细胞在过去18个月中获得了FDA的孤儿药或“突破性疗法”认定。
CAR T细胞是经过基因工程改造的免疫细胞，与正常免疫细胞相比，它们能够以更强大的方式靶向肿瘤。迄今为止，在纪念斯隆-凯特琳癌症中心、弗雷德·哈钦森癌症研究中心和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院进行的临床试验表明，几种晚期血液和淋巴系统癌症的缓解率约为90%（同样，不一定与治愈相同，但仍然令人震惊）。
“至少有300种癌症，而且每种癌症都会有不同的问题，”宾夕法尼亚大学的卡尔·琼说。但是，他补充说，“我认为我们有足够的工具来规划一条路线。” 敬请关注。
*四个专业协会联合举办了这次会议：癌症研究所、癌症免疫疗法协会 (CIMT)、欧洲肿瘤免疫学学会和美国癌症研究协会。