癌症免疫疗法先驱荣获重大奖项

拉斯克奖得主詹姆斯·艾利森正在利用人体自身的防御机制对抗肿瘤

免疫疗法可以释放人体自身的防御机制来对抗癌细胞。

这位帮助部署我们自身免疫系统力量击退癌症的科学家,获得了今年的拉斯克奖之一,这是一组著名的医学奖项,通常被称为“美国诺贝尔奖”。休斯顿免疫学家詹姆斯·艾利森此前已获得生命科学突破奖,最近又获得了路易莎·格罗斯·霍维茨奖,该奖项旨在表彰在生物学或生物化学领域的杰出研究。

他的最新荣誉旨在表彰那些为改善患者临床治疗做出贡献的研究人员。艾利森的开创性工作专注于一种名为CTLA-4的蛋白质,该蛋白质抑制免疫系统中的T细胞活化。艾利森发现,通过阻断CTLA-4,他可以释放T细胞来对抗肿瘤*。这一发现推动了新的癌症治疗方法,包括用于转移性黑色素瘤的免疫疗法,该疗法已被证明可以将患者的寿命延长多达十年(转移性黑色素瘤的中位预期寿命不到一年)。

另一项拉斯克奖,即基础研究奖,将颁发给斯蒂芬·埃利奇伊芙琳·威特金,以表彰他们揭示了人体如何检测和纠正DNA损伤的基本原理。无国界医生组织也将因其在西非应对埃博拉疫情的人道主义工作而获得拉斯克公共服务奖。


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艾利森是休斯顿德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心免疫学系主任及其免疫疗法研究中心执行主任,他与大众科学谈论了免疫疗法的未来前景和局限性。

[以下是采访的编辑稿。]

在20世纪90年代中期,您通过发现如果关键的分子制动系统可以被搁置,那么免疫系统将能够更有效地杀死癌细胞,从而帮助开创了这一领域。免疫疗法与其他癌症治疗方法有何不同?
传统的癌症疗法通常是攻击引起癌症的突变的药物。这是一个好主意,但那里存在一些问题,包括肿瘤对药物产生抗药性这一事实。

我们称之为“检查点阻断”疗法——我们在这里讨论的免疫疗法——在几个方面有所不同。我们让免疫系统攻击癌变本身的过程。检查点阻断实际上利用T细胞来影响肿瘤细胞。T细胞检测细胞表面的突变或外来肽,从而使免疫系统了解正在发生的事情。对于肺癌或黑色素瘤,存在数十万种突变。因此,通过检查点阻断,T细胞将识别出不应存在的新肽。然后,一旦您拥有T细胞,与化学疗法或放射疗法不同,就会产生记忆。您一生都拥有T细胞,因此如果肿瘤复发,这些T细胞可以再次动员起来对抗肿瘤。最后一个不同之处是适应性。由于您的免疫系统是一个动态的事物,如果肿瘤发生变化,免疫系统也可以改变其反应。

在20世纪90年代中期之前,免疫疗法仍然有一些历史。
是的,免疫系统可以用于治疗癌症这一事实最早由保罗·埃尔利希于1909年提出,他提出了关于抗体的想法。他认为免疫系统具有可以消除肿瘤的抗体。问题是我们可以使用哪些抗体?我认为对检查点阻断如此兴奋的原因是它相对容易。您将抗体注射到人体内。您靶向免疫系统并释放它,并且有很多不同的方法可以组合使用。这是免疫疗法的复兴。我会说这是免疫疗法的重生,而不是它是新的。

有时,接受免疫疗法治疗的癌症患者的肿瘤最初会扩大。这突显了在免疫疗法期间衡量进展有多么困难。您认为这是未来几年最大的挑战之一吗?
并非如此。最初引起了一些担忧,因为人们认为肿瘤生长得更快。现在我们知道这是假性进展。肿瘤实际上充满了T细胞,因此如果您对它们进行活检,您会发现其中没有活的肿瘤细胞。实际上是T细胞。这确实困扰了该领域一段时间,因为对于传统疗法,肿瘤扩大是失败的迹象。因此,我们必须以不同的方式评估成功。有两种处理方式:一种是在不同的时间点再次观察肿瘤。另一种是观察总生存期。

曾经有一段时间,科学家们认为干扰素将治愈癌症,单克隆抗体也是如此。您认为人们对免疫疗法的期望是否越来越不切实际?
不。我认为我们在这方面已经取得了足够的进展,超过50,000名患者接受了治疗——其中一些患者已经治疗了10年——我们的希望并非不切实际。显然,这不会治愈每位患者,但包括免疫疗法在内的治疗方法比其他选择更有效。这个领域正在迅速扩展。免疫系统是如此强大的事物,需要受到严格监管。我们已经揭示了如何利用它来治疗癌症。

您认为是否有任何特定的癌症无法通过免疫疗法治疗,或者免疫疗法不会成为对抗它们的治疗方案的一部分?
理论上,由于我们不是治疗癌症,因此癌症实际上并不重要。

黑色素瘤和肺癌是这项工作完成最多的两种癌症,它们都具有很多突变。它们每个细胞都有数十万个突变,免疫系统识别的就是这些突变。当您患上乳腺癌、前列腺癌和肾癌等突变数量较少的癌症时,药物的效果就不太好。我们现在的工作是弄清楚如何使免疫疗法对那些突变数量少的肿瘤有效。我认为可能有一些肿瘤对[免疫疗法]没有反应,但我非常乐观,我们能够处理非常多种类型的癌症。

考虑到一些新药治疗的成本飙升,您是否担心大多数免疫疗法将超出除非常富有的人以外的所有人的经济承受能力?
是的,我确实担心。但我应该指出,还有其他药物,特别是某些靶向血管系统的药物,每年的费用为50,000美元,并且在初始治疗后基本上持续给予。而且它们实际上并没有那么有效。使用这些检查点阻断药物[这种类型的免疫疗法],生活质量相当高,患者可以迅速重返工作岗位。这些药物对社会的经济效益超过了成本。这些药物仍然存在一些不良事件,但与化学疗法相比,这根本不算什么。

话虽如此,这些药物还是太贵了。我确实担心成本太高。我认为如果您将其中两种药物组合使用,就不可能收取双倍的费用。那是不可能的,而且会掏空银行。我确实认为价格需要下降,并且随着更多公司开发这些疗法,随着这些药物的竞争加剧,价格将会下降。

是什么吸引您从事科学和癌症研究,特别是癌症研究?
吸引我从事科学的原因只是从小就好奇。我喜欢解决问题,弄清楚事物是如何运作的。我在车库里有一个化学实验箱,我的父亲支持我的兴趣。我认为他希望我成为一名医生,但我对科学更感兴趣。我受到了优秀老师的启发,我很幸运在高三暑假后参加了德克萨斯大学奥斯汀分校的暑期项目。在那里我做了一个实验。这有点傻——确定特定酵母菌株的最佳生长需要多少铁——但它让我迷上了科学和实验室工作。

我对癌症特别感兴趣,因为我的母亲在我小时候死于淋巴瘤。我看到了她接受放射治疗的影响。我还看到了治疗对她也死于癌症的兄弟们造成的破坏。她的一个兄弟患有肺癌,另一个患有黑色素瘤。我亲眼目睹了这种疾病造成的损害。最近,我的哥哥死于转移性前列腺癌。我和我的另一个兄弟也患有前列腺癌,但我们发现得很及时,我没事。这对我的家庭产生了很大的影响。

我并没有专门从事癌症研究。我想了解免疫系统是如何运作的。我研究这个问题是因为我对T细胞感兴趣。重要的是不仅要将您的知识用于学习和了解事物的乐趣,还要帮助他人。

您喜欢给年轻科学家什么建议?
科学很有趣,但也很辛苦。我认为现在告诉人们从事转化科学并做一些具有直接临床相关性的事情的压力太大了。我认为人们应该做的是提出基础生物学中的重要问题,并且时不时地思考一下这如何影响人类健康,而不是将所有时间都花在解决健康问题上。我认为真正优秀的基础研究仍然有一席之地。

未来有什么让您感到兴奋?
我们知道,对于少数几种癌症,我们可以获得持续十年或更长时间的持久反应。我对该领域感到乐观,我们很快就能消除或至少对抗许多类型的癌症。

*编者注(10/1/15):此句在发布后经过编辑。原始版本错误地声明CTLA-4未被阻断。

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