一位年轻医生选择在格兰特·丘吉尔的药理学实验室进行短期实习，作为其医学培训的一部分，他要求一项能够快速教会他该行业工具的任务。“所以我想，‘我有一个适合你的好项目’，”丘吉尔说。
那是2010年，丘吉尔在英国牛津大学的团队正在寻找治疗双相情感障碍的方法，而无需使用锂——一种通常效果良好但副作用缠身的药物。因此，丘吉尔要求这位医生贾斯廷·托马斯筛选美国国立卫生研究院 (NIH) 临床收藏中的所有 450 种化合物，这是一个药物库，其中的药物已通过人体安全测试，但由于各种原因从未上市。“那些东西就放在那里，而且不需要太多努力，”丘吉尔说，“所以你认为你只需要尝试一下。”
托马斯将每种化合物的几滴滴入装有细菌的培养皿中，这些细菌经过基因工程改造，可以制造受锂抑制的人类酶——最终得到了一个阳性结果。一种最初用于治疗中风患者的化合物也抑制了该酶的产生，表明它可能为患者带来与锂相同的好处。在小鼠实验表明该药物依布硒可以通过保护大脑的化学屏障后——这是只有少数化合物可以做到的——丘吉尔的团队进行了一项小规模试验，发现依布硒可以在健康志愿者中安全使用。
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牛津大学现在已与一家制药公司合作，开展依布硒治疗双相情感障碍的临床试验。研究人员能够跳过 I 期安全试验，因为该药物已经通过了这些试验，并且直接进入 II 期：测试该药物对双相情感障碍的疗效。丘吉尔很清楚依布硒可能会在这次试验中失败，或者在更大、更严格的试验中失败，这些试验需要测试该药物是否比锂更有效。但他已经为他的团队取得的成就感到自豪。“作为一个没有公司资金的学术团队，”他说，“我们能够以非常有限的预算，从分子的识别到人体试验。”
这样的故事正变得越来越普遍：将为一种疾病开发的药物“重新定位”以治疗另一种疾病，这已成为工业界和学术界研究人员日益重要的策略。这些努力从一些经典的成功案例中汲取灵感。其中之一是西地那非，一种于 1989 年开发的心绞痛药物，现在以伟哥的名义销售，用于治疗勃起功能障碍。另一个是叠氮胸苷，它作为化疗药物失败了，但在 20 世纪 80 年代作为 HIV 疗法出现。
越来越多地，那些早期发现的偶然性正在让位于对候选药物的系统搜索。部分原因在于技术的进步。这些技术包括大数据分析，现在可以揭示疾病之间的分子相似性；计算模型，可以预测哪些化合物可能利用这些相似性；以及高通量筛选系统，可以快速测试许多药物对不同细胞系的作用。
但对于制药行业而言，真正的推动力是经济因素。目前，一种药物上市平均需要 13-15 年，成本在 20 亿美元到 30 亿美元之间，而且成本还在上升——尽管过去十年中，每花费在开发上的美元所批准的药物数量一直持平或下降（参见“Eroom 定律”）。因此，至少在一个国家获得批准的约 3000 种药物代表着巨大的未开发资源，如果它们可以用于治疗另一种疾病——在临床试验中停滞的数千种药物也是如此。许多药物，如依布硒，可能可以跳过 I 期试验，并且在后期阶段产生显著副作用的风险大大降低——从而与全新的化合物相比，大幅削减了开发成本。一些估计表明，重新定位一种药物平均花费 3 亿美元，耗时约 6.5 年。“我的感觉是，理论上可以重新定位的药物比例可能约为 75%，”华盛顿特区药物开发倡导组织 FasterCures 的高级研究员伯纳德·穆诺斯说，他也是 NIH 国家转化科学促进中心 (NCATS) 咨询委员会的成员。
但他承认，在实践中，这个比例可能要小得多。重新定位的药物仍然必须通过针对其新用途的 II 期和 III 期临床试验——这些试验分别淘汰了 68% 和 40% 进入该阶段的每种化合物。许多药物还面临经济障碍，例如专利过期，这可能会阻止制药公司参与其中。“一些重新定位项目能成功吗？当然可以。它能作为一种有利可图的商业模式系统地运作吗？我不相信，”辉瑞公司前研发总裁约翰·拉马蒂纳说，他现在是马萨诸塞州波士顿医疗保健技术研究公司 PureTech 的高级合伙人。
尽管如此，现在每月约有 30 篇关于药物重新定位案例的文章在科学期刊上发表——自 2011 年以来增加了六倍。《药物再利用、挽救和重新定位》专门期刊于去年创刊。每年都有三到四家药物重新定位公司成立。一些估计<0xE2><0x80><0xAF>表明，进入监管审批渠道的重新定位药物的数量正在上升，可能约占每年批准的所有药物的 30%。
“我们已经过了必须向所有人解释我们在说什么的阶段，”弗吉尼亚州夏洛茨维尔 Biovista 首席执行官安德烈亚斯·佩尔西迪斯说，Biovista 是现在专门从事药物重新定位的约 40 家公司之一。“现在它是一个公认的领域，我们正处于科学趋势的典型第二阶段，那时很多人都蜂拥而至。”
起点
重新定位最容易的目标是仿制药。它们上市多年，其安全性概况众所周知，而且由于其原始专利已过期，因此易于获得且价格低廉，可用于临床试验。而且，如果它们涉及新的制剂或应用于新疾病，它们仍然可以获得专利，或者获得美国食品和药物管理局 (FDA) 三年的市场独占权。因此，它们仍然是公司有吸引力的目标。
例如，Biovista 首先自动扫描所有关于仿制化合物的公开信息，从科学论文和专利到 FDA 编制的不良事件数据库。然后，它创建了一种细胞社交网络，绘制了它发现的药物、分子通路、基因和其他生物相关实体之间的所有联系。其想法是，一种药物与疾病的共同联系越多，它就越有可能成为重新定位的良好候选药物。
Biovista 就是这样发现吡吲哚——一种在俄罗斯开发和使用的仿制抗抑郁药——可能是一种潜在的多发性硬化症治疗药物。在小鼠模型中，该药物减缓了疾病的进展，现在即将进入人体概念验证研究。该公司已获得吡吲哚的新专利，以及另一种多发性硬化症候选治疗药物、另一种癫痫治疗药物和三种癌症治疗药物的专利。
另一个知识来源是医生在临床中看到的情况。“每种上市多年的药物都有大约 20 种说明书外用途，其中三分之二是执业医师开始使用的，”摩西·罗戈斯尼茨基说，他领导着以色列阿里尔大学去年成立的首批药物重新定位学术中心之一。“但其他医生不知道这些用途，因为临床医生很难发表他们的结果。”
因此，罗戈斯尼茨基和他的团队系统地调查了以色列和其他 12 个国家的这些从业人员，试图找出每种报告效果的作用机制，并帮助医生获得专利保护并吸引资金进行进一步试验。他们还帮助更多人以说明书外用途获得该药物。明年 7 月，该小组将启动一项 II 期试验，重新定位一种名为双嘧达莫的仿制心绞痛药物，以治疗干眼症，这是一种骨髓移植患者常见的并发症，并且有失明风险，因为他们的眼睛停止产生眼泪。
失败但未被遗忘
另一个热门目标是长长的失败药物清单。它们中的大多数通过了 I 期试验，但没有通过 II 期试验，因为它们在人体中的效果与在动物中不同。“尽管如此，没有多少化合物具有某些生物活性并且对人体安全，所以看在上帝的份上，让我们尝试用它们做些其他事情，”纽约市威尔康奈尔医学院的神经科学家格雷戈里·佩茨科说。问题是，除了像依布硒这样真正古老的药物外，它们往往被锁在行业的抽屉里。
“有时，公司会在放弃一种分子时发布官方声明，但在大多数情况下，他们不会这样做，”生物化学家赫尔曼·穆克说，他于 2000 年创立了总部位于维也纳的 HM Pharma Consultancy 公司，该公司现在从事搜寻已停产化合物的业务。“因此，我们监控许多来源，并寻找从产品线中悄然消失的药物，或者寻找已宣布但从未导致发表的临床试验。”当他们觉得可能有重新定位的空间时，穆克和他的员工会联系药物的所有者，并试图达成协议，允许他们进行进一步的测试和开发——并分享由此产生的任何利润。他们还在创建一个已获批准但不再生产的药物数据库，以及在开发过程中被放弃的药物数据库。“我们正在为我们自己使用而开发它，”他说。“但如果我们能找到投资者，我们希望将其变成公共资源。”
在缺乏此类公共资源的情况下，英国医学研究委员会 (MRC) 和 NCATS 已与主要制药公司达成协议，说服他们从其产品线中挑选一些被放弃的化合物，并发布足够的信息，供学术团体研究重新定位是否可行。“可以做很多研究，但没有发生，仅仅是因为学术界人士不知道制药公司在做什么，”NCATS 药物再利用工作负责人克里斯汀·科尔维斯说。
虽然 MRC 计划的官方目标是帮助研究人员了解疾病的生物学，但其资助的许多团队最终也做了有趣的重新定位工作。例如，在英国曼彻斯特大学，内科医生兼科学家杰基·史密斯正在测试一种最初开发用于治疗胃灼热的化合物，以查看它是否可以帮助患有慢性咳嗽的人。
然而，NCATS 计划受到了批评。“一些团队可以获得一些药物是好事，但这排除了我们绝大多数人，”佩茨科说。“而且不能保证这些清单中的化合物真的是最有趣的。”NCATS 在 2013 年在 9 个项目上花费了 1270 万美元，其中 8 个项目已进入 II 期试验。它们包括一种以前的牛皮癣药物，正在作为戒烟疗法进行测试，一种失败的糖尿病药丸，正在作为酒精中毒的治疗方法获得第二次机会，以及一种失败的癌症药物，现在是阿尔茨海默病的一种潜在疗法。科尔维斯说，一年后，这些研究的第一批结果将公布，如果一切顺利，其中至少有一些将进一步发展。与此同时，NCATS 去年又为另一轮项目投资了 200 万美元。
扭转局面
穆诺斯说，从长远来看，药物重新定位可能会像 20 世纪 90 年代数字音乐颠覆大型唱片公司一样，颠覆大型制药公司的商业模式。“当目前的努力开始产生市场批准的流程时，”他说，“当我们看到许多小公司以数百万美元开发药物时，将会有很多与传统公司有趣的竞争。”
然而，这种乐观情绪并非普遍存在。“并非所有在纸上可行的重新定位项目都真正可行，”新墨西哥州阿尔伯克基大学的生物信息学研究员都铎·奥普雷亚说，他除了做自己的重新定位工作外，还监控该领域。例如，他说，对于危及生命的疾病来说可以接受的副作用，对于慢性病来说可能不可接受。重新定位的标准商业案例——由于安全测试已经完成，因此成本被大幅削减——只有在剂量和给药方式保持相似的情况下才有效。如果新疾病需要明显更高的剂量，该药物将不得不再次进行 I 期试验。奥普雷亚说，最终，开发成本可能与新分子的开发成本相似。
拉马蒂纳想知道机会是否真的像支持者所暗示的那样多。他说，当公司测试一种新分子时，他们会对各种靶点和细胞类型进行广泛的测试，因为他们想预测效果。因此，如果一种药物真的具有超出预期效果的有趣效果，工业界科学家会自己发现。“认为公司会忽视所有这些做生意的机会有点天真，”他说。“通常是学术界的人，他们不知道行业内发生了什么，他们认为他们可以做到。”
但佩尔西迪斯认为，许多公司过于专业化，无法从他们内部的所有重新定位机会中获益。他们可能在神经病学方面拥有专业知识和市场渗透率，但在肿瘤学方面却没有，将药物从一个领域转移到另一个领域可能会超出他们的策略。“像我们这样的人一直在获得业务，”他说，“那是因为大型公司确实赞赏有一个外部合作伙伴从不同的角度看待他们的药物。”
加利福尼亚大学旧金山分校的生物信息学家阿图尔·布特说，最终，药物重新定位是对新分子发现的补充，而不是替代。“我们只是两者都需要更多，”他说。“在现代医学中，我们越来越擅长弄清楚每种疾病实际上是五种或十种不同的疾病。根本没有足够的公司来开发新药来治疗所有这些疾病。”
本文经许可转载，并于 2016 年 6 月 14 日首次发表。