1904年，意大利一位妇女面临两起危及生命的事件：首先，被诊断出患有子宫颈癌，然后被狗咬伤。医生为她注射了狂犬病疫苗，随后她“巨大无比”的肿瘤消失了（“il tumore non esisteva più”）。这位妇女无癌生存至1912年。此后不久，其他几位患有子宫颈癌的意大利患者也接种了疫苗——一种已经减弱活性的狂犬病病毒。正如尼古拉·德·佩斯（Nicola De Pace）在1910年报道的那样，一些患者的肿瘤缩小了，据推测是因为病毒以某种方式杀死了癌细胞。然而，所有患者最终都复发并死亡。
尽管患者去世了，但用能够杀死恶性细胞的病毒治疗癌症的想法——现在称为溶瘤病毒疗法——由此诞生。研究人员在实验动物身上取得了一些成功。然而，长期以来，人体试验中仅有的部分反应和罕见的治愈案例，使得该领域一直处于癌症研究的边缘。癌症病毒疗法还面临着其他几个障碍：对其机制以及如何使用病毒实现治愈的不确定性，缺乏能够改造更有效病毒株的工具，以及医生习惯性地不愿用病原体感染患者。医生们选择使用毒药（化疗）而不是微生物——主要是因为他们对这些药物更放心，也更了解它们。
今天的情况已大不相同。从20世纪90年代开始，研究人员凭借对癌症和病毒更深入的理解，以及操纵基因的工具，开始揭示病毒攻击癌细胞的详细机制。研究人员也开始设计方法，通过基因改造病毒，以增强其杀癌能力，并防止其引起不良反应。
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这项工作开始获得回报。一种溶瘤病毒于2005年在中国获批用于治疗头颈癌，目前有近十几种病毒正处于人体试验的不同阶段，用于治疗各种癌症。最近来自测试进展最快的病毒的结果让研究人员充满希望，美国食品和药物管理局将在几年内批准一种或多种病毒作为癌症疗法。
特别是，在2013年6月举行的美国临床肿瘤学会年会上提出的研究结果表明，在一项针对晚期转移性黑色素瘤（一种皮肤癌）的病毒疗法大型试验中，11%的患者在治疗后出现“完全缓解”——没有癌症迹象。这种名为T-VEC的药物由一种经过基因改造的单纯疱疹病毒组成，旨在对癌症进行双重打击——既直接破坏癌细胞，又产生一种旨在刺激免疫系统也攻击癌症的蛋白质（GM-CSF）。与许多癌症疗法的副作用相反，该病毒在研究中引起的最严重副作用是类似流感的症状，如疲劳、发冷和发烧。生产该药物的安进公司在2013年11月和2014年春季发布了关于总生存期的数据。服用T-VEC的患者比单独服用GM-CSF的患者的生存期延长了四个月。
生存数据可能看起来令人失望。然而，研究人员感到鼓舞的是，十分之一的患者获得了完全缓解。T-VEC实现的完全缓解率超过了最近批准的所有转移性黑色素瘤药物，包括一种名为维莫地布的药物，该药物于2011年获批用于治疗该癌症，此前《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究确定，癌症的所有迹象消失的患者比例要小得多——不到1%。
最令人鼓舞的是，在T-VEC的案例中，2009年的一份报告显示，近90%对治疗有反应的患者在三年后仍然存活。例如，新泽西州的一位名叫苏·博林（Sue Bohlin）的妇女，在接受黑色素瘤的标准治疗后没有效果，癌症持续扩散，因此她参加了T-VEC的临床试验。在接受该药物治疗三年后，现年61岁的博林仍然无癌。“我是幸运者之一，”她说。“对我来说，这是一种神奇药物。”
当然，目标是使博林的经历成为常态，以便超过11%的患者看到他们的癌症消失。一些正在临床试验中的病毒很可能做到这一点。与此同时，包括我们中的两位（斯托伊德尔和马奥尼）在内的研究人员，继续探索使病毒疗法对更多人更有效的方法。
可编程生物机器
病毒具有许多吸引癌症治疗的特性，科学家们正试图增强其中的一些特性，以提高其效力和安全性。一方面，某些病毒——无论是自行还是在一些推动下——会选择性地感染癌细胞，而忽略正常细胞，或者只会很好地在癌细胞中生长，而对健康细胞相对无损。这种选择性对于最大限度地减少副作用非常重要，副作用主要是由对正常组织的损害引起的。
一旦进入癌细胞内部，病毒就可以成为强大的杀伤机器。没有病毒可以自行繁殖，但如果它在细胞中找到合适的条件，它可以劫持该细胞的基因复制和蛋白质制造机制，来制造自身的新副本。如果在癌症治疗的情况下一切顺利，病毒将产生一支克隆军队，从受感染的肿瘤细胞中冲出，寻找并感染邻近甚至远处的癌细胞。有时，逃逸的病毒在离开时会真正地炸裂受感染的细胞——这一过程被称为细胞裂解——因此得名“溶瘤”病毒疗法。在其他情况下，病毒会更隐蔽地杀死细胞，巧妙地编程肿瘤细胞启动一个自毁序列，称为细胞自杀或细胞凋亡。本质上，作为药物递送的病毒将受感染的细胞转化为体内工厂，这些工厂不断生产越来越多的药物，然后关闭业务。
病毒疗法的另一个有利组成部分是其攻击癌症的多管齐下的方法。许多癌症药物只干扰细胞功能的一个方面，这是一个常见的缺点，因为恶性细胞通常最终会找到补偿这种影响的方法。此外，癌症实际上是一个细胞生态系统，所有细胞都来自一个变异的祖先细胞，但现在拥有不同的遗传和其他异常——因此，一种对某些细胞有效的药物可能对其他细胞无效。这是癌症产生耐药性、使肿瘤反弹并杀死患者的两个原因。出于这些原因，医生通常从多个角度用多种治疗方法攻击癌症，就像今天医生治疗艾滋病毒患者一样。病毒疗法本身比单一疗法更类似于联合疗法，因为病毒会同时破坏细胞中的许多过程，从而使细胞不太可能产生耐药性。
除了直接破坏肿瘤细胞外，当病毒感染细胞时，它还会引发几种可以杀死已抵抗感染的癌细胞的“旁观者”机制，包括所谓的血管塌陷[参见下一页的方框]。虽然溶瘤病毒主要对肿瘤细胞具有选择性，但某些毒株也会感染肿瘤血管。这种继发感染反过来会吸引免疫细胞，从而损害血管，阻断肿瘤的血液供应。另一种重要的机制涉及免疫细胞迅速募集到肿瘤部位，以对抗最初的感染。长期以来，这种免疫反应一直被视为病毒疗法成功的重大障碍；毕竟，从理论上讲，迅速而强烈的攻击应该在微生物有机会到达许多细胞之前清除受病毒感染的细胞。事实上，早期的努力集中在抑制免疫系统，以便给病毒时间渗透到肿瘤中。
然而，最近的研究表明，这些免疫细胞有时会被重新定向到癌症本身，并且在许多情况下，对于治疗成功至关重要。虽然我们不完全了解这种转换发生的方式、时间和原因，但我们确实知道，感染和杀死肿瘤细胞的过程会产生细胞碎片，从而诱导产生称为细胞因子的小型免疫刺激分子，并激活免疫系统的树突状细胞。树突状细胞通常在体内巡视，寻找任何非体内原有的实体，并警告免疫系统的T细胞对明显的入侵者发起反应。在这种情况下，树突状细胞被认为将肿瘤成分视为“外来物”，并唤醒免疫系统，使其意识到肿瘤正在生长。
除了所有这些潜在的好处外，病毒还可以被编程以自然病毒不会的方式运作：例如，可以对它们进行基因改造，以降低它们在健康细胞中繁殖的能力，并提高它们在癌细胞中的选择性复制能力。病毒的基因组也可以进行修订，以赋予病毒其他抗癌特性，例如T-VEC病毒增强人体免疫系统对抗肿瘤的能力。
超级病毒
研究人员正在利用所有这些知识，以几种方式增强病毒疗法，其中一些方法正在正在进行的临床试验中进行测试。一种方法旨在改造病毒，使其定位于某些分子，这些分子被称为受体，在癌细胞上的数量多于正常细胞。与这些受体结合有助于病毒进入细胞。因此，这种改造应有助于确保癌细胞比其健康同类细胞吸收更多的病毒。
第二种更先进的方法旨在增强病毒在癌细胞中最佳复制的趋势。由于恶性细胞不断复制，它们会产生大量的原材料。病毒也需要这些原材料，因此它们通常会在恶性细胞中比在它们设法进入的其他细胞中更好地增殖或生长。了解到这种倾向，科学家们已经改造出对肿瘤细胞中过量存在的原材料高度敏感的病毒。例如，他们可以对病毒进行基因改造，使其无法指导胸苷（DNA的一种组成部分）的产生。没有这种能力，病毒被迫寻找胸苷的外部来源，而肿瘤细胞中含有大量的胸苷。正常细胞无法为病毒复制提供足够的胸苷。这种方法正处于早期和中期临床测试阶段。
约翰·贝尔（John Bell）在渥太华医院研究所（斯托伊德尔曾是该研究所的博士后研究员）的研究小组和格伦·巴伯（Glen Barber）在迈阿密大学的研究小组发现了病毒可以在癌细胞中茁壮成长的另一个原因：当细胞经历基因和其他变化，促使它们走向恶性时，它们通常会丧失一些抵抗微生物攻击的防御能力，例如产生一种称为干扰素的抗病毒分子的能力。这些小组和其他小组已经利用了这种弱点来设计病毒，例如水疱性口炎病毒（VSV）的工程改造版本，这种病毒除了在抗病毒防御系统存在缺陷的肿瘤中外，不会在任何细胞中生长。其中一种VSV正在肝癌患者中进行评估。
对我们和我们的许多同事来说，如果我们能够增强病毒引发针对肿瘤的免疫反应的能力，将会获得最大的收益。在T-VEC试验中，研究人员发现病毒并未到达已从原发肿瘤扩散出去的每个转移性癌细胞。即便如此，11%的患者获得了完全缓解——身体任何部位都没有癌症迹象——据推测，这是因为经过基因改造的病毒刺激了免疫系统，使其寻找并摧毁了病毒未到达的细胞。为了支持这种可能性，研究人员在转移部位发现了活化的T细胞。
在另一种与免疫相关的策略中，由我们在安大略省麦克马斯特大学和明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的同事率先提出，斯托伊德尔正在将编码称为肿瘤抗原的分子（当存在于肿瘤细胞上时可以引发免疫反应，例如，黑色素瘤相关抗原或MAGE）的基因工程改造到治疗性病毒中。在接受治疗的动物中，抗原被展示给免疫系统，促使免疫系统定位于并杀死癌细胞，与此同时，溶瘤病毒既直接杀死癌细胞，又以唤醒其他抗肿瘤免疫反应的方式改变肿瘤微环境。人体研究预计将于今年开始。
增强免疫系统的想法很有希望。但我们从数十年的免疫疗法研究中吸取了一个重要的教训：肿瘤已经进化出许多逃避免疫攻击的方法，可能还需要用其他减轻肿瘤内免疫抑制的药物联合治疗患者。如果肿瘤非常擅长抑制反应，那么我们再怎么增强免疫系统也无济于事。
卡尔加里大学的一位同事（马奥尼）正试图在患者接受溶瘤病毒治疗的同时，关闭已知潜伏在肿瘤内的免疫抑制细胞。在这些细胞受到控制的情况下，病毒激活的免疫系统应该能够摆脱抑制，从而更有效地对抗癌症。通过靶向抑制细胞，我们正在利用其他研究人员数十年来设计能够靶向和关闭免疫抑制分子的工作成果；此类药物，包括与称为PD-1的分子结合的单克隆抗体，是最有希望的下一代癌症疗法之一。几乎可以肯定的是，由于这些联合策略以及将病毒与传统方法结合使用，将成为溶瘤病毒疗法的未来，因为它们有可能帮助对单一病毒治疗无反应的患者。
然而，当我们考虑联合治疗时，我们必须谨慎。尽管病毒疗法迄今为止在临床试验中已被证明是安全的——患者报告的严重不良事件非常少，这与大多数其他实验性癌症药物形成鲜明对比——但我们不能确定我们的病毒在与其他互补的免疫疗法策略联合使用或当我们增加剂量时会如何表现。“溶瘤病毒疗法迄今为止非常安全，”我们在梅奥诊所的同事、医学教授斯蒂芬·罗素（Stephen Russell）说。“但随着我们努力提高其效力并扩大其用途——特别是在调节宿主免疫力的背景下——我们面临着引入毒性的风险，我们需要意识到这一点，”他警告说。
利用病毒的力量来治疗癌症是一项长期进行的工作。由于对分子遗传学、癌症生物学、肿瘤免疫学、免疫疗法、病毒学和基因疗法进行了数十年的研究，研究人员终于拥有了他们需要的集体工具集和知识，可以利用病毒与身体之间的这些相互作用进行癌症治疗。溶瘤病毒疗法可以发挥作用已被证实。现在的问题是如何使其对更多患者有效，并最终实现德·佩斯（De Pace）100年前的梦想，即通过拯救癌症患者的生命，让病毒发挥良好作用。