斯托维托米尔·马尔科维奇 (Stvetomir Markovic) 知道有些事情不一样了。大约在 2010 年，梅奥诊所的一位同事科学家同意捐献她的健康血液，用于马尔科维奇研究癌症和免疫系统之间界面的研究实验室。在之前对这位女士血液的测试中，她的免疫细胞功能正常。但后来发生了一些变化，没有人知道为什么。
“我们认为我们的分析方法不起作用，”马尔科维奇回忆道，他是一位血液学家和肿瘤学家，其研究重点是开发针对黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤的免疫疗法。或者可能是试剂过期了，或者实验室的机器需要微调。近一个月来，该团队一直在为这位女士不断变化的实验室数值感到困惑。“在这一点上，她已经明显怀孕了，”马尔科维奇笑着说，并指出事后看来答案是多么显而易见。“我终于意识到——会不会是怀孕？”
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意识到这个问题的答案可能对其癌症研究产生影响，马尔科维奇决定研究胎盘细胞，胎盘是在怀孕期间发育的盘状器官，连接母亲的血液供应和胎儿的血液供应。自那以来的八年里，马尔科维奇和其他研究人员发现，癌细胞和胎盘细胞在调节免疫系统的方式上存在一些显着的相似之处。这些知识有一天可能会带来更好的癌症检测和治疗方法。不过，目前研究人员专注于破译潜在的过程——并回答一个令人深思的问题：死亡细胞是否正在利用旨在促进生命细胞的机制？
通常，当身体感知到病毒或细菌等外来物质时，它会发送免疫细胞攻击入侵者，同时增强整个免疫系统。癌细胞很容易受到这种攻击，因为它们会产生突变的蛋白质，免疫系统可能会将其识别为外来物质。但癌细胞可以 逃避免疫监视 ，使用多种技术来 伪装自己。
马尔科维奇说，直到最近，大多数科学家都认为，除了癌细胞附近的局部变化外，癌症患者的免疫系统基本上功能正常。但作为 21 世纪初的年轻研究人员，他并不相信这说明了全部情况。他通过比较健康人和癌症患者血液中的免疫细胞活性来检验了这个想法。
他的发现是，癌症不仅仅扰乱肿瘤周围的免疫反应，它还会影响整个系统。他的团队早期 发现之一，发表于 2011 年，是肿瘤具有高水平的特定蛋白质，已知这种蛋白质会抑制免疫系统并诱导全身性慢性炎症状态。他说在他的实验中，免疫系统“完全无法抵抗”。更重要的是，它变得越来越保护癌细胞。他想知道：“一个微小的癌细胞怎么会在全身免疫系统中引起如此大的功能障碍？”
马尔科维奇推测，肿瘤会训练免疫系统以耐受其外来蛋白质，尽管他不确定如何做到这一点，直到这位怀孕的研究人员的血液让他开始思考。研究人员已经知道，女性的免疫系统在怀孕期间会发生变化。也许这些变化可以帮助解释癌症期间发生的事情。
与肿瘤细胞一样，胎儿细胞对身体来说也是外来的。它们一半的基因来自另一个来源（如果是捐赠卵子或胚胎，则所有基因都是外来的）。如果将这种不相容的器官移植到体内，则很可能会被排斥。但在怀孕期间，胎儿受到胎盘的保护，免受母亲免疫系统的侵害，胎盘具有特殊的细胞（称为滋养层细胞），可以钻入母亲的身体而不会引起免疫系统的攻击。
在怀孕期间，母亲的免疫系统不会被关闭，但会被策略性地抑制，尤其是在妊娠早期，以确保成功着床。一部分管理免疫系统抑制的免疫细胞，称为调节性 T 细胞，开始学习耐受胎儿细胞，将其视为非外来细胞。斯坦福大学的研究人员最近发现，准妈妈免疫系统的变化遵循 特定的时间表 ，在足月妊娠中，他们将其称为“妊娠免疫时钟”。有趣的是，随着时钟的推进，调节性 T 细胞变得越来越能够耐受胎儿细胞。
马尔科维奇及其在梅奥诊所的团队想知道，肿瘤是否可能采用与胎盘相同的一些策略来欺骗免疫系统：“肿瘤细胞可能模仿胎盘的滋养层细胞，因为它们会下调危险信号，同时增加免疫抑制介质的表达，”马尔科维奇和他的合著者在 一篇 2015 年发表在《Frontiers in Immunology》杂志上的综述论文中写道。因此，他和他的团队比较了怀孕期间前 20 到 30 个已知的免疫系统调节剂与癌症的免疫系统调节剂。
“当我看到数据时，我几乎从椅子上摔下来，”马尔科维奇说。“胎盘和癌症对免疫系统的调节存在如此深刻的相似之处。它们是完全相同的参与者在做完全相同的事情。”
特别是，已知在癌症抑制免疫系统中起作用的两个分子是 PD-L1 和半乳凝素-9。它们抑制肿瘤浸润性白细胞的能力，并增强免疫抑制性调节性 T 细胞的能力。PD-L1 位于细胞表面，充当一种停止标志，告诉 T 细胞不要攻击。为了衡量整个免疫系统的抑制程度，马尔科维奇和他的团队测试了孕妇和癌症患者血浆中半乳凝素-9 和 PD-L1 的水平。为了确定局部免疫控制，即侵入性组织与正常细胞的交界面，检查了产后胎盘和四期黑色素瘤肿瘤。
与健康的非孕妇对照组的血液相比，孕妇和癌症患者的半乳凝素-9 水平均显着升高。同样，两组的 PD-L1 水平均升高。在局部区域——胎盘的滋养层细胞和肿瘤边缘——两种分子都以高浓度存在。在 2016 年 发表在《Placenta》杂志上的研究 中，马尔科维奇的团队得出结论，滋养层细胞和肿瘤之间确实存在“惊人的相似之处”。
当然，怀孕科学家血液中的免疫细胞已经停止“正常”行为：怀孕期间的免疫系统绝非正常。
马尔科维奇说，这种认识“将整个实验室项目推向了理解妊娠免疫学作为癌症免疫模型的方向”。他的一名学生继续攻读该主题的博士学位。
马尔科维奇并不孤单。其他机构的研究人员也在发现怀孕和癌症之间的相似之处。在这两种情况下，免疫系统不仅仅是忽略侵入性细胞，还会积极促进它们的生长。芝加哥 Rosalind Franklin University of Medicine and Science 的科学家发现，在胎盘和肿瘤中支持生长和发育的细胞之间存在“显着的相似性”。研究人员在 2017 年 6 月刊 的《Gynecologic Oncology》杂志中指出，他们通过“激活免疫反应中启动并帮助控制组织修复的部分”来实现这一点。
新西兰奥塔哥大学的科学家也注意到，当一组特定的基因被打开或关闭时，就会发生这种改变的免疫功能。“本质上，我们正在使用人类胎盘作为模型来识别在胎盘和癌症侵袭中都起关键作用的基因，”领导该项目的博士候选人 Chi Sutherland 在一封电子邮件中写道。
“越来越多的证据支持胎盘和癌症之间的功能和分子相似性；然而，没有人关注我们感兴趣的特定基因类别，”她补充道。
Sutherland 正在研究一组称为逆转座子衍生基因 (RDG) 的基因子集。在胎盘中，已发现 RDG 在与许多侵袭工具相关的途径中发挥作用：免疫抑制、血管生长、细胞增殖和炎症。
在哺乳动物中，人类胎盘对子宫壁的侵袭最为广泛。这种高水平的相互作用使母亲和胎儿之间的营养和废物转移更加有效，但也存在引发更强烈的母体免疫反应的风险。
Sutherland 解释说，在受孕和胎儿发育期间，侵袭过程非常复杂且受到精细调控。在癌症中，这种调控会丧失。“我们认为，这些通常只在胎盘中表达以促进侵袭的基因，在癌细胞中重新激活，并在这种情况下也支持侵袭，”她说。她的项目旨在识别更多的胎盘 RDG，并确定它们是否也在癌细胞中激活，如果是，它们是否会促进癌细胞侵袭。
“我们认为，其中一些基因可能被癌细胞‘劫持’，并可能导致胎盘和癌症共有的侵袭性特征，”Sutherland 说。如果是这样，那么癌细胞实际上确实利用了使胎儿能够在女性子宫内生存的机制。
目前，几种 抑制 PD-L1 的药物被用于癌症免疫疗法。问题在于，当 T 细胞被允许攻击时，它们会破坏癌细胞和健康细胞，从而导致各种副作用。Sutherland 说，她研究的基因在健康的成人组织中已经被沉默，因此理论上研究人员应该能够设计出在癌细胞中重新沉默这些基因而不会产生副作用的疗法。
就马尔科维奇而言，他计划研究胎盘疾病，以了解其对免疫系统的控制是否存在开关。他希望如果能更好地理解这些生物学机制，就能阐明治疗癌症的新方法。截至今天，他的团队有一个“候选分子”，他们希望在未来 18 个月内将其投入临床研究，还有第二个分子显示出巨大的希望。
当然，马尔科维奇并没有忘记——当然他的妻子也没有忘记，他说——如果八年前那位女同事不是在梅奥诊所担任医学研究科学家；如果她没有自愿捐献血液用于马尔科维奇的研究；如果她在怀孕后没有继续工作和捐献，那么这条有希望的调查路线可能永远不会被探索。
当马尔科维奇告诉他的心脏病专家妻子，他发现了肿瘤和胎盘控制免疫系统方式之间惊人的相似之处时，他形容她完全没有感到惊讶。
“看到了吗？”马尔科维奇回忆起她回答道。“答案一直掌握在女性手中。”