您正在拜访年迈的姑妈，注意到她开始口齿不清。她似乎难以在座位上坐稳，而且看起来很困惑。您认出了这是中风的迹象。您大声喊叫让您的叔叔拨打 911，同时您帮助姑妈以舒适的姿势躺下。当您对着她的耳朵唱歌并继续与她交谈时，您用手指轻轻抚摸她的嘴唇、脸庞和指尖。急救医护人员冲进来，给她戴上看起来像是镶嵌着电子饰品的泳帽——一种旨在向她的大脑传递电刺激的除颤器。当他们用担架将她抬出去时，您略微松了一口气，因为您知道您在最初几分钟给予她的感官刺激可能使她免于严重残疾。
今天，我们几乎无法帮助中风患者。但如果新的研究得到证实，这种刺激可能会重新定向大脑的血液供应，以防止细胞死亡——对于每年近一百万美国人遭受中风来说，这是一个非常需要的突破。就目前而言，唯一可用的干预措施是一种可以分解血栓的药物，但只有少数患者从中受益。换句话说，尽管科学家们已经研究中风数十年，但在大多数情况下，脑损伤是不可避免的。中风仍然是美国第四大死亡原因和长期残疾的最常见原因。“我们针对这个问题的疗法太少了。我们需要推进更多的疗法，”加州大学尔湾分校专门研究中风的临床医生史蒂文·C·克莱默说。
这项新的研究虽然目前仍处于动物研究阶段，但为一种低技术、廉价的治疗方法提供了诱人的可能性，这种方法可以立即、随时随地由任何人进行。在罗恩·D·弗罗斯蒂格在加州大学尔湾分校的实验室中，神经科学家只需触摸大鼠的胡须或在它们的耳朵里播放声音，就可以使它们免受中风后的脑损伤。虽然将这些干预措施转化为人类治疗方法意味着要克服重大障碍，但这项革命性的发现为这个充满死胡同和黯淡结果的领域注入了活力。“弗罗斯蒂格现在正在关注一些在 10 年后显而易见的事情，我们都应该关注，”未参与弗罗斯蒂格工作的克莱默说。“他正在解读该领域的预兆。”
关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
治疗方法陷入困境
当中风突然发生时，血液流失会导致大脑的一部分停止工作。血液短缺可能由两种主要原因引起：血栓或出血。超过四分之三的中风是血栓性的或缺血性的；其余的是出血性的，即脑血管在脑内破裂。在这两种类型中，血栓或破裂下游的细胞都会被切断重要的营养和氧气供应。
中风治疗方法的匮乏当然不是因为缺乏研究努力。超过 1000 种化合物已在动物模型中进行了研究，但数十种进入人体临床试验的化合物都失败了，只有一个例外。组织型纤溶酶原激活剂 (tPA) 是食品和药物管理局批准的唯一中风治疗方法，它试图通过分解血栓来疏通堵塞的血管。必须在中风后的最初几个小时内给药，这使得治疗变成了一场与时间赛跑的游戏。虽然 tPA 对于患有缺血性中风的人来说可能是救命的，但对于患有出血性中风的人来说，这种溶栓药物将是一场灾难，因为在出血性中风中，必须形成血栓来止血。为了确保不给错误的人服用 tPA，患者必须在接受药物治疗前进行脑部扫描——这是一个耗时的步骤，会延误治疗，使大多数患者失去资格。
溶栓剂是研究人员多年来试图开发的两类主要治疗方法之一。另一种是神经保护剂，它采用各种各样的大脑保护策略，包括抑制电活动和阻止脑细胞内的信号分子。方法的多样性说明了中风受损和恢复期大脑中起作用的过程的复杂性。当脑细胞在没有富氧血液的情况下持续太长时间时，灾难就会发生：细胞内外带电粒子的平衡被破坏，有害量的钙流入细胞，电活动猖獗，导致一种称为兴奋性毒性的危险状态。接下来，细胞膜破裂，自由基——破坏细胞和 DNA 的活性粒子——积聚。这些事件会触发程序性细胞死亡，在此期间，遗传物质和细胞结构被破坏。即使是受影响区域周围的幸存细胞也处于危险之中；在成功溶解血栓后，随之而来的氧气和营养物质的突然涌入会进一步扭曲大脑的脆弱生态系统，并扩大损害范围。
研究人员试图开发针对这些破坏性级联反应的某些要素的神经保护药物，但迄今为止收效甚微。尽管如此，专家们仍然抱有希望；早期的失败可能是因为对剂量或时间范围的错误猜测。“我们真的不知道哪里出了问题。可能是药物本身实际上起作用了，”国家神经疾病和中风研究所副所长沃尔特·J·科罗舍茨解释说。今天，针对神经保护的努力仍在继续；例如，由加州大学洛杉矶分校的临床中风专家杰弗里·萨维尔领导的一项名为 FastMag 的临床试验正处于最后阶段。在这项试验中，急救医护人员给患者注射镁离子，试图在中风后立即抑制大脑的过度兴奋性。
中风专家一致认为，最好的神经保护形式是尽快恢复被中风切断区域的血液流动。为此，当研究人员意识到大脑中的血管看起来更像是一个连接的环路矩阵，而不是像一棵有分支的树时，一种顿悟式的想法击中了他们。血管结构“很像纽约的街道”，加州大学圣地亚哥分校的大卫·克莱因费尔德说。“当 34 街停着一辆卡车，你无法通过时，你可以走到 36 街，”克莱因费尔德解释说。弄清楚如何通过大脑中现有的网络重新路由血液，很可能成为保持细胞存活的关键——但直到现在，研究人员还不知道如何利用这个网络。
招募附近的血管
巧合的是，加州大学尔湾分校的神经科学家发现，大脑的血管系统可能听命于它所服务的神经元，从而提供了一种针对中风的内置防御机制。五年前，研究神经可塑性的弗罗斯蒂格着手测试，允许积极探索自然环境的大鼠是否会在中风后更好地恢复。人们发现，丰富的环境或经历可以在许多情况下改善大脑健康和功能，尤其是在康复方面。为了模拟中风的发生，弗罗斯蒂格和他的团队切断了麻醉大鼠的大脑中动脉 (MCA)，这是一条主要的血液供应路线。在切断 MCA 后，他们想获得中风受损大脑活动的基线测量值，因此他们使用机械装置摆动大鼠的一根胡须，同时测量皮层中相应神经元的活动。他们预计这种基线活动会因中风而完全被破坏，并且他们希望它可能会随着大鼠的恢复而随着时间的推移而改善。
相反，在中风期间和一天后，神经元看起来和表现都完全正常。弗罗斯蒂格感到震惊；即使是最有希望的治疗剂通常也只能为实验室动物提供针对中风的微弱防御。他半开玩笑地问博士后研究员克里斯托弗·C·莱伊，他是否确定自己切断了动脉。但在结果在 30 只动物身上得到证实后，他们意识到正在发生一些重要的事情。“神经元受到了完全的保护，”弗罗斯蒂格说。最终，研究人员得出结论，通过在中风后立即刺激单根胡须，他们阻止了任何与中风相关的脑损伤。
一旦弗罗斯蒂格和他的团队确信他们的结果是真实的，他们就开始寻找损伤迹象，并且他们非常努力地寻找。正如他们最初在 2010 年的PLOS ONE 中报告的那样，他们发现摆动胡须的大鼠的大脑与血液供应未中断的对照组大鼠的大脑之间没有差异。染色技术显示没有损伤；脑部成像显示受影响区域的功能性血流；即使是胡须运动激活的神经元的直接记录也显示该区域具有电活动并且健康。并且动物在醒来后表现正常。但是，只有当动物在中风发生后一两个小时内受到刺激时，它们才能受到保护——任何更晚的时候，它们实际上会遭受比未受刺激的大鼠更严重的损害。
“时间窗口至关重要，”弗罗斯蒂格说。在随后于 2011 年在Stroke上发表的研究中，他证实了刺激的时机（而不是持续时间或模式）是关键。超过三小时标记，刺激弊大于利。“我们尚不知道转换的根本原因是什么，”弗罗斯蒂格说。虽然其他动物研究表明，某些分子在攻击早期具有破坏性，但在后期阶段是重塑和恢复所必需的，但仍有许多问题有待解决。
那么，为什么摆动胡须可以拯救大脑呢？弗罗斯蒂格怀疑，感官体验激活了被剥夺血液供应的皮层。“关键问题是神经元活动，”他说。根据弗罗斯蒂格在 2011 年Journal of Neuroscience上发表的一篇论文，这种活动激增及其随之而来的对氧气的需求招募了替代的血液供应。与另外两条主要动脉一样，MCA 为大脑皮层供血，其主干分裂成越来越小的分支。在它们的尖端，这些血管树的细小分支相互连接，形成一个庞大的网络。血液通常不会通过这些环路流动，但弗罗斯蒂格使用先进的脑部成像进行的调查显示，中风后，大鼠的神经元活动确实通过这些替代途径招募了血液。当弗罗斯蒂格封闭了 MCA 网络的侧支（除了切断它们的供应主干之外）时，任何刺激都无法拯救皮层。
研究人员尚不清楚神经元活动究竟是如何引发血液流动变化的。目前的研究正在调查称为星形胶质细胞的非神经元细胞，这些细胞与大脑中的血管紧密结合，似乎参与了氧气和营养物质的信号传递。与此同时，弗罗斯蒂格和他的同事正在调查其他类型的感官输入是否也能保护大脑。在 2011 年 11 月在华盛顿特区举行的神经科学学会会议上发表的一项工作中，弗罗斯蒂格表明，听觉刺激（白噪声突发）也能起到中风保护作用，但不如胡须刺激那样完全。弗罗斯蒂格实验室的博士生梅丽莎·F·戴维斯说，这个结果并不太令人惊讶。她解释说，胡须刺激“刺激”了大部分缺血皮层，而声音只激活了受影响区域边缘的听觉皮层。
一项非常需要的突破
从啮齿动物到人类的转变对任何疗法来说都是一项挑战，包括弗罗斯蒂格在内的专家们对预测未来人类的感官刺激恢复持谨慎态度。但渴望希望的中风研究人员不禁感到兴奋。“美妙之处在于它既便宜又无毒，”克莱默说。即使弗罗斯蒂格的团队系统地扩大了测试范围，以解决人类和实验鼠反应之间的一些差异，这种治疗方法仍然有效。该团队已确保清醒和麻醉的动物都受到保护，因为据估计 70% 的中风发生在清醒的人身上。在 2012 年美国心脏协会杂志上发表的一篇论文中，弗罗斯蒂格的团队表明，老年大鼠和实验室研究中常用的幼年动物一样受到保护；在人类中，年龄是中风的首要危险因素。此外，在通过探索环境并移除胡须的大鼠中，保护作用仍然存在——这对没有胡须的人类来说是一件好事。最重要的是，通过研究由 MCA 供应的大脑区域的缺血性发作，弗罗斯蒂格正在研究占人类中风绝大多数的病症。
这种治疗方法需要克服的一大挑战是，人类没有与桶状皮层完全类似的结构，桶状皮层是大鼠大脑中专门用于感知胡须运动的区域。这个区域在大鼠中非常大；在人类中，最接近的等效区域是手指和嘴唇的皮层区域。由于我们的感觉皮层的相对大小远小于大鼠的感觉皮层，弗罗斯蒂格预测可能需要多种类型的感官刺激。“对着他们唱歌，抚摸他们的手、他们的脸——同时拨打救护车，”弗罗斯蒂格说。让某人尽可能地参与刺激可能会增加激活（从而保护）更多皮层的机会。至于救护车行驶本身，它本身就很吵闹，但仅靠它可能无法提供帮助，因为急救医护人员不一定会主动与患者互动。将感官刺激提升到下一个层次，例如抚摸患者的脸和手，可能会产生很大的不同。
弗罗斯蒂格推测，如果即使是触摸和声音等显着的刺激也不足以保护人类大脑，那么直接大脑刺激可能会起作用。经颅直流电刺激通过头骨传递少量电流来激发神经元。该装置可能可以与除颤器一起安装在救护车中。然而，科罗舍茨警告说，弗罗斯蒂格的操作“确实是生理性的”——它根植于身体感觉——因此试图用皮质刺激来模仿刺激将需要“一点信念的飞跃”，他说。“关键是要弄清楚机制，然后弄清楚激活该机制的方法，”科罗舍茨说。这些方法可能包括从感官或电刺激到新型药物。
弗罗斯蒂格的工作显示出有望规避中风治疗中其他一些固有问题的希望。感官刺激不太可能对患有出血性中风的人有害，从而消除了耗时的脑部扫描的需要。如果该治疗确实可以重新路由血液流动，则可以帮助输送治疗药物，包括 tPA——这是当今中风治疗中的一个主要挑战。这项新发现也强调了时机的重要性。例如，那些错过治疗的关键窗口的人，例如，因为他们从一夜睡眠中醒来后发生了中风，可能会从小刺激或无刺激中受益——没有警报器鸣叫，没有医疗团队发出命令，没有不断的提问和测试。
基于弗罗斯蒂格工作的人体试验还很遥远——首先需要在猴子或猪等较大的动物身上测试这个想法。可能需要数年时间我们才能知道感官刺激是否可以为人类带来哪怕是为大鼠带来的一小部分好处。但随着对溶栓剂和神经保护剂、新技术和技术的不断探索，各行各业的中风专家都认为，新的想法是受欢迎的。所以，继续吧，对着您的姑妈唱歌，抚摸她的手和脸；如果没有任何其他作用，她也会在可怕的时刻感到安慰。而且您可能真的会拯救她的大脑。