她的发病始于20岁出头；两年来，Stephanie*一直生活在偏头痛的阴影下。它通常始于一种称为先兆的视觉障碍——闪烁的锯齿形线条在她视野中移动，并逐渐扩展成黑色，遮蔽她的视线。然后是主要在头部左侧的剧烈疼痛。更让她痛苦的是对光、声音和气味的极度敏感，这使得普通的刺激——甚至是香水——都变得难以忍受，并使头痛更加严重。
当她来到新斯科舍省哈利法克斯的神经科诊所时，我们中的一位（Purdy）在那里执业，她说她已经尝试过许多药物，但都失败了，或者引发了无法忍受的副作用。与此同时，在过去一年里，她的症状变得更加极端和可怕。现在，当她的视力变得模糊时，一种刺痛感从她的右手缓慢向上移动，穿过她的手臂，有时甚至进入她的脸部和舌头——这表明剧烈的头部疼痛即将袭来。与此同时，她开始难以找到合适的词语，也无法让别人听懂她在说什么。她担心偏头痛会导致中风，这可能是一个真正的风险。
对于某些人来说，偏头痛只是一种偶尔的困扰；对于另一些人来说，则是一种持续的祸害。对于像 Stephanie 这样的人来说，发作可能涉及奇怪的感知和感觉变化。但在其各种形式中，偏头痛是最常见的神经系统疾病之一，据估计，美国有 3900 万人受其影响——大约五分之一的女性和十六分之一的男性。
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这是一种经常无法治疗和预防的疾病。根据美国的 население 研究，只有四分之一的阵发性偏头痛患者（每月头痛少于 15 天）和不到 5% 的慢性偏头痛患者（每月 15 天或更多）看过医疗保健提供者，并获得了准确的诊断和适当的治疗。市场上最新一类药物可以追溯到 1990 年代初期。这些药物在发作开始后服用，在不到三分之一的使用者中解决了疼痛问题，并且它们具有潜在的副作用，使许多人无法使用。
然而，现在，偏头痛患者有理由希望他们的痛苦可能很快就会成为过去。对大脑网络和导致偏头痛症状的化学信使的理解方面的突破，催生了许多先进的新疗法，可以阻止发作或预防其发生。正如对大脑的新见解正在产生攻击这种疾病的新方法一样，对偏头痛的研究也正在揭示大脑的一些秘密。
古老的疾病
在最古老的已知神经系统疾病的称号竞争中，偏头痛仅次于癫痫。埃及人在公元前 1200 年的医学文献中描述了它，尽管通常将偏头痛作为一种独特疾病的发现归功于卡帕多西亚的阿雷泰乌斯，他在公元二世纪的著作中描述了反复发作严重、单侧头痛和呕吐的个体。
偏头痛的严重程度差异很大。幸运的人可能一年只有几次非常严重的头痛，用非处方止痛药治疗，并且从不麻烦去看医生。然而，对于大多数人来说，每月会发作一到两次，对于大约四分之一的美国偏头痛患者来说，发作变得更加频繁，症状最终每天或几乎每天都会发生。对于他们来说，虽然这种疾病本身并不危及生命，但肯定会改变生活。
对于某些人来说，偏头痛始于闪烁的视觉先兆，可能会部分遮蔽视线。此处模拟了这种效果。图片来源：Andrew Too Boon Tan Getty Images（商店前的自行车）；《大众科学》杂志（模糊）
虽然偏头痛最使人衰弱的因素是疼痛，但最独特（并且对像我们这样的神经科医生来说最着迷）的是先兆，它影响了大约三分之一的偏头痛患者。最常见的先兆是一种视觉现象，由锯齿状线条组成，这些线条会产生模糊或视力减退的区域，有时中心会有一个盲点。影像学研究表明，这种所谓的经典先兆起源于大脑后部的视觉皮层，并在几分钟内向前扩散——这种现象被称为皮层扩散性抑制[参见底部“漫长而缓慢的波浪”]。
大多数没有视觉先兆的人仍然会经历前驱症状——打哈欠、疲劳、情绪变化、颈部疼痛、对光敏感——这些症状可能作为即将到来的头痛的警告。偏头痛还与其他疾病的风险有关，例如缺血性中风、抑郁症和癫痫。女性患中风的风险尤其高，尤其是那些吸烟或服用含有雌激素的药物（如避孕药）的女性。
临床医生长期以来观察到偏头痛有家族遗传的倾向。最近的研究已经确定了三十多个似乎与该疾病相关的基因。这些基因包括负责所谓通道和转运蛋白的基因，这些通道和转运蛋白位于神经元和其他脑细胞的表面。这些结构控制着离子（如钠、钾和钙）和神经递质在细胞内外的交通以及跨突触的交通——从而控制着某些脑细胞和大脑网络的兴奋性。与偏头痛相关的其他基因负责产生疼痛和维持血管的健康。总而言之，这些基因变异可能解释大脑的过度兴奋性和对光、声音和气味的极度敏感、疼痛以及与偏头痛相关的血管疾病，包括中风。
寻求缓解
最早的偏头痛治疗方法植根于迷信和巫术，从放血到在头骨上开孔以释放邪灵，不一而足。在19世纪，偏头痛被认为是心身疾病，与其他主要由女性罹患的疾病一样。这种观念在20世纪中期开始改变。1940年代，纽约医院-康奈尔医疗中心神经科医生 Harold Wolff 进行了一系列优雅的实验，导致了现代偏头痛血管理论——值得注意的是，偏头痛的疼痛来自头骨内外血管的扩张和膨胀。Wolff 测量了偏头痛发作期间和服用收缩血管药物后头皮血管搏动的幅度。他的发现导致了第一种真正的偏头痛药物的采用：麦角胺酒石酸盐，一种从麦角真菌中提取的强效血管收缩剂；它带来了疼痛缓解，这与头皮动脉收缩同时发生。
然后，在1970年代和1980年代，荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学和澳大利亚悉尼新南威尔士大学的研究人员注意到偏头痛和血清素之间存在关联：发作期间血液中血清素水平下降，尿液中血清素水平升高。换句话说，身体正在流失血清素。他们还发现，在发作期间给人们服用血清素可以缓解疼痛，就像麦角胺一样。当时的观点是，血清素的流失导致血管失去张力并扩张，从而引起偏头痛。
然而，作为治疗方法，麦角胺和血清素都有严重的问题。两者都有令人不安的副作用，包括恶心、呕吐和痉挛——这些本身就可能是偏头痛患者的问题。麦角胺还会导致血流量的危险减少。
在 1970 年代，当时在英国制药公司葛兰素工作的药理学家 Patrick Humphrey 开始寻找一种方法，在没有有害影响的情况下重现血清素的有益效果。Humphrey 在一种假设下工作，即头骨内外血管的扩张是偏头痛的原因，并且可以与血清素受体结合的药物可能会提供缓解。因此，他开始设计一种能够做到这一点的药物。经过十年的努力，结果就是舒马曲坦，它像麦角胺一样，既能缓解疼痛又能收缩血管。它将成为曲坦类药物家族中的第一种。
曲坦类药物也有其局限性。它们只能为大约 30% 的偏头痛患者带来完全的疼痛缓解，并且对于他们中的许多人来说，头痛会在同一天复发。曲坦类药物也可能引发许多令人不快的副作用，包括嗜睡、头晕、刺痛、胸闷以及面部和颈部潮红。而且由于这些药物会收缩全身的血管，因此患有心脏病或有中风病史的人不能使用它们。
但是，曲坦类药物对于数百万患者来说是一项重大突破，他们现在可以服用药丸或注射剂，并在 30 分钟内阻止使人衰弱的头痛。它们也是药物设计科学的胜利——只不过对潜在神经生物学的理解并不完全正确。正如进一步的研究很快将揭示的那样，偏头痛的主要原因不是头部血管的扩张，曲坦类药物发挥作用的主要因素也不是通过收缩这些血管。还有其他事情在发生，而设计更好的药物将取决于弄清楚那是什么。
偏头痛的制导导弹
在 1980 年代，大约在 Humphrey 研究曲坦类药物的同时，瑞典隆德大学的神经科学家 Lars Edvinsson 在环绕头骨内血管的神经中发现了一种称为降钙素基因相关肽 (CGRP) 的化合物。该化合物是最近才在中枢和外周神经系统中发现的，有证据表明它充当疼痛的化学信使。CGRP 也是一种有效的血管扩张剂，Edvinsson 是大脑血液供应方面的专家，他假设它可能有助于偏头痛的发生。
在接下来的二十年中，众多研究人员的实验证实了这一想法。例如，研究人员发现，偏头痛发作期间血液中 CGRP 水平升高，而在服用舒马曲坦缓解头痛后，CGRP 水平恢复正常。尤其令人信服的是，当将 CGRP 注入偏头痛患者的血液中时，它始终如一地引发偏头痛。动物和人体研究表明，CGRP 及其受体存在于大脑结构中，例如下丘脑和小脑，长期以来人们认为这些结构在偏头痛发作中起作用。它们也存在于三叉神经中，三叉神经是参与处理感觉信号的关键颅神经，也与偏头痛有关。此外，事实证明，CGRP 是皮层扩散性抑制期间释放的化学物质之一，皮层扩散性抑制是偏头痛先兆的假定机制。
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图片来源：Tami Tolpa；资料来源：Paul L. Durham 在《新英格兰医学杂志》第 350 卷第 11 期（2004 年 3 月 11 日）中发表的“CGRP 受体拮抗剂：偏头痛治疗的新方法？”
在 2000 年代初期，德国制药公司勃林格殷格翰的科学家合成了一种小分子，旨在与 CGRP 受体结合并阻止其活性——这是一类被称为受体拮抗剂的物质。2004 年在《新英格兰医学杂志》上发表的一项涉及 126 名患者的研究证实，这种分子静脉给药后，在某些患者中阻止了偏头痛，并且这样做时没有收缩头部血管。这是一项至关重要的发现：它表明，长期占据主导地位的偏头痛血管模型并非完全正确，并且血管收缩对于缓解疼痛并非必不可少。
尽管结果令人鼓舞，但由于严重的副作用，CGRP 受体拮抗剂的开发进展停滞不前：在其中三种药物的试验中出现了肝毒性。研究人员将不得不寻找另一种前进的方式。
有些人决定使用单克隆抗体靶向 CGRP 或其受体。抗体是大型蛋白质，可以像激光制导导弹一样精确地定向到单个靶点。药物开发人员通常从单个亲代免疫细胞的克隆中生产抗体，这就是为什么它们被称为单克隆抗体的原因。像其他蛋白质一样，它们在全身组织中代谢成氨基酸，而不是给肾脏或肝脏增加负担。因此，尽管它们可能具有与其特定靶点（如 CGRP）阻断相关的副作用，但它们不应引起“脱靶”副作用或毒性，例如肾脏损害。
抗体太大而无法穿过血脑屏障，但这些新药在预防偏头痛的初步研究中表现出色。一种可能的机制是：通过阻断大脑外部三叉神经通路中的 CGRP，抗体可能会减少外周神经系统和中枢神经系统之间的信号传递，从而减少进入大脑的疼痛信号。
自 2012 年以来，包括我们中的一位（Dodick）在内的众多研究人员已经进行了安慰剂对照临床试验，总共涉及 10,000 多名患者。很大一部分试验患者已使用该疗法一年以上，没有副作用，除了注射部位出现一些发红。对于高达 70% 的患者，头痛天数减少了一半以上，高达六分之一的患者在治疗期间完全没有偏头痛。抗体给药开始后三天就出现了改善。制药公司安进最近完成了其关键的 III 期研究，并将很快向 FDA 提交批准申请。其他三家公司——Alder BioPharmaceuticals、礼来公司和梯瓦制药工业公司——正在进行 III 期试验。如果不出意外，这些抗体中的第一种将于 2017 年末或 2018 年初上市。
单克隆抗体将是目前可用的预防性治疗方法的飞跃，其中包括普萘洛尔等 β 受体阻滞剂和各种降血压药物。较旧的药物具有相似的反应率，但明显的疗效可能需要数周或数月才能显现。它们的剂量通常需要随着时间的推移而增加，并且副作用，例如体重增加、脱发、认知功能障碍和镇静作用，可能会阻止患者达到有效剂量或完全继续使用该药物。事实上，超过 85% 的开始使用当今预防性药物治疗的患者会在一年内停止服用。
尽管如此，单克隆抗体治疗并非适合所有人。患者将需要静脉注射，每三个月去一次医生那里，或者每月一次自我注射。并且，阻断全身发现的蛋白质的长期安全性仍然存在疑问。这种担忧与患有心血管疾病和高血压的患者尤其相关，因为人们认为 CGRP 在维持血管张力以及补偿中风和心脏病发作期间大脑和心脏的低血供方面非常重要。目前尚不清楚这些药物在怀孕期间使用是否安全——这是一个重要的考虑因素，因为在临床实践中看到的大多数偏头痛患者是育龄妇女。（偏头痛通常在更年期消退。）
对于无法使用抗体或抗体无法充分帮助他们的患者，以及对于许多宁愿仅在偏头痛发作时才进行治疗的患者，仍然需要安全有效的按需治疗急性发作的方法。理想情况下，这种止痛药将是药丸形式，并且不会像曲坦类药物那样收缩血管。目前正在开发的两种药物类别在这两个方面都显示出希望。较新的 CGRP 受体拮抗剂的临床试验表明，它们与曲坦类药物的疗效相当，但没有毒副作用。早期试验中看到的肝毒性似乎是药物特有的，而不是阻断 CGRP 引起的。
一种称为地坦类药物的新型药物家族，靶向血清素受体，也显示出巨大的希望。CoLucid Pharmaceuticals 正在开发的 Lasmiditan 对仅位于神经元而非血管上的血清素受体具有选择性，这意味着它对于 20% 具有心血管风险因素的偏头痛患者应该是安全的。在 CoLucid 最近对 2,231 名接受单次偏头痛治疗的受试者进行的 Lasmiditan 临床试验中，三分之一的患者在两小时内无疼痛。（Dodick 帮助设计了试验并分析了结果。）这种成功率与曲坦类药物相似，但没有与血管收缩相关的风险。事实上，研究中超过 80% 的患者有一种或多种心血管风险因素，并且没有出现安全问题。
地平线上的希望
正在走向市场的新疗法反映了在识别偏头痛发生的大脑部位以及产生偏头痛的机制方面取得的巨大进步。结果是药物比旧疗法具有更高的特异性和更少的副作用。一种成功药物的创造通常会导致对疾病机制和下一代疗法的进一步见解的良性循环。曲坦类药物是如此，今天正在开发的药物几乎肯定也是如此。像抗体这样的大分子，不太可能进入大脑，但事实上它可以预防起源于大脑的发作，这已经改变了我们对偏头痛的看法，以及对大脑工作方式的看法。
最重要的是，像 Stephanie 这样一直无法通过当前药物获得缓解的患者——如果一切顺利——最终将获得他们应得的关注和治疗。Stephanie 至少尝试了 10 种药物来控制她的偏头痛，以及从针灸到瑜伽到特殊饮食的众多替代疗法——但都没有效果。作为一名症状使她面临中风风险的人，她很高兴听到可能更安全的药物即将问世。“听起来太棒了，”她说。“我迫不及待了！”作为看到太多患者的偏头痛对当前治疗方法无效的临床医生，我们也有同感。
*为了保护患者的隐私，患者的名字以及她病例的一些细节已更改。
漫长而缓慢的波浪
从大脑后部的视觉皮层开始（左），皮层扩散性抑制以每分钟约两到三毫米的速度作为电活动波（紫色）向前移动，引发视觉先兆。当它到达顶叶和颞叶皮层（中心）时，可能会出现言语困难，然后在感觉皮层（右，绿色）中，肢体或头部可能会出现刺痛感。图片来源：Richard Hargreaves 惠允
偏头痛的持久谜团之一是剧烈的头痛与有时先于它的奇怪感觉症状之间的关系。一种称为皮层扩散性抑制或 CSD 的现象可能是两者兼而有之的原因。CSD 的特征是电活动波在皮层上缓慢扩散，随后是平静波，产生与波浪传播通过的大脑部分相关的症状。
在多种因素中的任何一个引发发作后——压力、强光、激素变化、睡眠不足——CSD 通常从大脑后部的视觉皮层开始，触发经典先兆的锯齿形图案和视力模糊。然后，波浪可能会传播到顶叶的感觉皮层，引起从手部到面部和舌头的进行性紊乱。对于某些患者，言语接下来会受到影响，导致失语症。
当 CSD 穿过大脑时，它也可以直接或通过炎症来刺激疼痛检测神经元，炎症会刺激供应大脑敏感外表面的纤维。这些疼痛纤维随后会释放多种化学或蛋白质神经递质——其中包括肽 CGRP——这些神经递质能够将疼痛信号从外周神经系统传递到中枢神经系统。
然而，三分之二的偏头痛患者没有先兆。对于他们来说，偏头痛触发因素仍然是一个活跃的研究领域。CSD 可能发生在皮质或皮质下脑组织中，而不会引起感觉症状。或者不同的机制可能会在皮质下脑结构中产生发作，这些结构有助于处理光、声音和其他感觉刺激，并影响大脑中的疼痛感觉神经元。或者两种类型的机制可能会协同工作。无论哪种情况，CSD 都是偏头痛疼痛与其显着的神经系统症状之间的优雅桥梁。——R.A.P. 和 D.W.D。