随着莱姆病威胁的日益增长，以及对莱姆病的恐惧比传播该感染的蜱虫传播得更快，研究人员正在开发两种疫苗或类似疫苗的方法来预防这种日益棘手的疾病。但不要指望很快就能得到疫苗。据开发者称，它们距离临床应用至少还有三到五年。
这似乎是很长的一段时间，尤其是因为有几种用于犬类的莱姆病疫苗。但研究人员花了近二十年才走到这一步——这已经是第二次了。自LYMErix这种短暂的人用疫苗在2002年因需求低迷和关于潜在副作用的诉讼而被撤出市场以来，开发商就面临着一场艰苦的战斗，更不用说对疫苗日益增长的不信任感。
塔夫茨大学的媒介传播感染和公共卫生教授山姆·特尔福德说：“LYMErix失败后，人们的热情大受打击。”他曾帮助进行LYMErix临床试验。“各公司说，‘看，我们就是不想涉足这里。’围绕开发新的莱姆病疫苗存在很多负面情绪。”
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随着这两种新方法的工作向前推进，许多人都在考虑这个问题：市场是否为新的莱姆病疫苗做好了准备？
仔细观察新产品
一种新方法是疫苗，它通过刺激免疫系统产生抗体，从而攻击导致莱姆病的伯氏疏螺旋体和其他类型的疏螺旋体。另一种方法是注射单一抗体。
两者都采用了与LYMErix类似的方法。以下是该过程的分解
当受感染的蜱虫叮咬某人并开始吸食他们的血液时，导致莱姆病的细菌会慢慢地从蜱虫的肠道移动到它的唾液腺，然后从叮咬者转移到被叮咬者。但是，如果人的血液中含有对抗细菌的抗体，它们可以在细菌有机会移动到唾液腺之前杀死蜱虫肠道中的伯氏疏螺旋体，从而阻止传播给人类。
这种名为VLA15的疫苗正由总部位于法国的生物技术公司Valneva开发。
Valneva总裁兼首席执行官托马斯·林格尔巴赫表示，该疫苗针对六种最常见的伯氏疏螺旋体。这意味着它将在北美和欧洲都有效，莱姆病在欧洲日益猖獗。
伯氏疏螺旋体细菌。图片来源：Getty Images
除了在成人中测试VLA15外，Valneva还计划在5岁以下的儿童中进行试验，并可能最终包括5岁以下的儿童。这将扩大其市场，包括渴望让孩子接种疫苗的父母。这是LYMErix的优势，LYMErix仅限于15至70岁的人群。
虽然人们可以采取一些措施来预防莱姆病，包括穿防护服、使用驱虫剂和在户外活动后检查蜱虫，但许多这些技术很难始终如一地做到——尤其是对于儿童，波士顿儿童医院研究莱姆病的儿科急诊医生Lise Nigrovic博士说。她最近发表了一项研究表明，只有五分之一的莱姆病儿童记得被蜱虫咬过。
尼格罗维奇说：“人们对莱姆病有很多担忧，以至于一些父母告诉孩子不应该在外面玩耍或限制玩耍时间。”“他们因为担心而表现出不同的行为。所以疫苗很有吸引力。”
美国食品药品监督管理局于2017年7月授予VLA15快速通道资格。Valneva在2期临床试验中完成了初步安全性研究，并且根据公司新闻稿，VLA15“没有相关的安全问题”。该公司现在正在努力确定剂量。根据目前的估计，林格尔巴赫表示，Valneva计划在至少15000人的临床试验中测试该疫苗，并应在四到五年内上市。
FDA的审批过程很长。但特尔福德表示，与LYMErix相比，VLA15可能会更容易获得批准，因为今天有更多的人了解莱姆病，并可能会参加试验。
他说：“与20世纪90年代相比，找到人将易如反掌。”“我不明白为什么他们不能在2024年之前让人们受益。”
马萨诸塞大学医学院正在开发的另一种方法称为莱姆病暴露前预防 (Lyme PrEP)。马萨诸塞州生物制品公司执行副校长兼该大学医学教授马克·克莱普纳博士表示，与疫苗不同，Lyme PrEP提供单一的防御性抗体，他正在领导开发该产品的工作。
据克莱普纳说，这种方法可以降低副作用的可能性。它还可以使接受者在注射的当天就对莱姆病免疫，而不是像大多数疫苗那样等待几周才能产生免疫力，甚至像LYMErix所需的多剂疫苗那样等待更长的时间。
一些批评者担心，由于这些新方法仅能预防莱姆病，因此接受者可能不太注意预防蜱虫叮咬，从而使自己暴露于其他与蜱虫相关的疾病，如巴贝西虫病。但克莱普纳说，特异性是必要的。
他说：“当你试图一石多鸟时，你会有更多脱靶效应的风险。”“我们的方法是首先针对最重要的问题，即莱姆病。我认为所有人都同意，这是蜱虫传播疾病中最大的公共卫生问题。”
克莱普纳的团队计划在2020年启动Lyme PrEP的1期临床试验，他说该产品最早可能在2022年上市。
LYMErix的兴衰
该行业不愿开发新疫苗的部分原因可以追溯到20世纪90年代，当时两家制药公司，史克比彻姆（现为葛兰素史克）和巴斯德梅里厄康诺特（现为赛诺菲 (SNY) 巴斯德）正在针锋相对地开发莱姆病疫苗。1998年圣诞节前几天，LYMErix赢得了比赛，并获得了FDA的批准。
事实证明，这是一个将新疫苗推向市场的糟糕时机。
最初，该疫苗进展良好，截至2000年7月，已分发140万剂。一个早期问题是LYMErix需要在12个月内注射三次，而且不清楚免疫力能持续多久。另一个问题是，它没有获得15岁以下人群的批准。有些人认为它的效果应该更好，因为它只对大约80%接种疫苗的人有效。
人们开始接种LYMErix后，安全问题开始出现。一些接受者开始报告关节疼痛和其他他们归咎于疫苗的影响。在该疫苗获得批准后的一年内，代表121人对史克比彻姆提起了集体诉讼。尽管该诉讼最终得以解决——它没有向原告提供任何赔偿——但有关该诉讼的宣传降低了人们对该疫苗的兴趣。
与此同时，对疫苗日益增长的不信任可能加剧了LYMErix的困境。
当1998年《柳叶刀》的一份报告确定了常见的MMR疫苗与自闭症之间的所谓联系时，该研究——此后被撤回并被认为是欺诈性的——引发了人们对疫苗安全性的担忧。1999年10月，一种针对轮状病毒（婴幼儿腹泻最常见的原因）的新疫苗因其使用与高于预期的可能致命的肠梗阻风险（称为肠套叠）有关而被撤出市场。
美国食品药品监督管理局于2001年召集的一个咨询小组没有发现任何证据表明LYMErix在人类中引起关节炎或出现意外数量的不良事件。但对疫苗的普遍怀疑和关于可能副作用的宣传已经对LYMErix的普及造成了损害。史克比彻姆预计2002年的销量仅为10000剂。
该公司于2002年2月撤回了LYMErix，理由是市场表现不佳。
宾夕法尼亚大学儿科名誉教授兼资深疫苗研究员斯坦利·普洛特金博士说：“这是一场真正从未在其他任何疫苗中发生过的惨败。”“该领域的活动受到了抑制，因为公司担心发生在葛兰素史克身上的事情也会发生在他们身上。”
巴斯德梅里厄康诺特尽管进行了有希望的测试和临床试验，但从未为其疫苗（当时称为ImuLyme）申请许可证。
2013年4月，百特国际(BAX) 发布了有关其正在开发的莱姆病疫苗的有希望的数据。但百特很快就出售了其疫苗组合。它最终落到了夏尔手中，后者决定不再继续开发该疫苗。
在LYMErix消亡后的某个时刻，特尔福德表示，他认识到，重新启用他认为安全有效的疫苗会更便宜，并开始尝试让LYMErix重返市场。但是，他说，如果该公司可能对未来的问题承担责任，葛兰素史克 (GSK) 不太可能移交该产品。
特尔福德说：“在莱姆病研究工作了34年后，我感到非常沮丧。”“我实际上非常沮丧，我可能会把配方放到YouTube上，然后说，自己做吧。”
然而，可能的副作用和对疫苗犹豫不决的气氛并没有完全抑制犬用疫苗市场。自20世纪90年代初第一种犬类莱姆病疫苗上市以来，已经开发出更多疫苗，并且数百万只狗已经接种了疫苗。
未来的道路
在某些方面，如今莱姆病疫苗的市场比二十年前更有前景。首先，在过去的 20 年里，受该感染影响的人数急剧增加。
1998 年，LYMErix 获得批准的那一年，美国确诊的莱姆病病例为 16,802 例。如今，每年报告的确诊病例约为 30,000 例，但美国疾病控制与预防中心 (CDC) 估计，真实数字接近每年 300,000 例，并且在过去 25 年里稳步增加。在欧洲，2010 年的报告病例数比 1990 年高出七倍多。
感染范围也在扩大。自 1977 年在康涅狄格州的老莱姆镇报告首批确诊病例以来，导致莱姆病的蜱虫现已在 44 个州被发现。2016 年的一项研究发现，传播莱姆病的蜱虫比 1996 年增加了 44% 的县。沿海州和中北部州的病例数仍然最多，其中宾夕法尼亚州以 2017 年超过 9,000 例确诊病例居首。
“这是一种广泛传播的疾病，不尝试预防它简直是荒谬的，” Plotkin 说。
随着越来越多的人感染莱姆病，诊断和治疗它的经济负担也随之膨胀。2015 年的一项研究发现，莱姆病可能使美国医疗保健系统每年花费高达 13 亿美元。
“市场对预防感染的措施有迫切需求，”Nigrovic 说。
但开发商需要应对一些挑战，包括 LYMErix 撤市后遗留的问题。
一方面，如今公众对疫苗的态度可能比 1998 年更不欢迎。
“仍然存在这种反疫苗的思潮，它独立于莱姆病，”Nigrovic 说。“这将是需要考虑的因素。”
任何莱姆病疫苗都可能是可选的，这可能会减少来自疫苗犹豫团体的反对。但还有另一个可能的争议点：VLA15 和 Lyme PrEP 都以 LYMErix 相同的伯氏疏螺旋体细菌上的蛋白质为目标——即表面蛋白 A (OspA)。
LYMErix 中用于靶向 OspA 的方法与人们对潜在副作用的担忧有关。虽然研究尚未证实这种联系，但 VLA15 使用了一种略微改进的疫苗方法，而 Lyme PrEP 则直接递送一种抗体——这两种方法都可以规避所谓的潜在问题。但特尔福德表示，有些人可能仍然反对针对 OspA 的疫苗。
“我预计 Valneva 将会遇到活动家的麻烦，”他说，并指出他曾与一些社区团体进行过非正式谈话。“大致的说法是‘不接受 OspA 疫苗，无论如何都不接受’。”
美国莱姆病基金会的执行董事菲利普·贝克博士也表示同意。该基金会是一个由志愿者运营的非营利组织。“他们已经在批评这种疫苗了，而它甚至还没有发布，”他说。“对莱姆病有很多误解。存在一种怀疑情绪。”
然而，医疗保健营销专家、波士顿大学名誉副教授罗伯塔·克拉克曾三次感染莱姆病，她表示，莱姆病活动界的一些人可能会支持一种新的预防方法，特别是那些感染过莱姆病并对目前的治疗方法（通常是抗生素）感到沮丧的人。
特尔福德说，一些活动家还在呼吁将更多的研究资金用于蜱传疾病。
“我们都知道这里存在问题。人们已经厌倦了，”他说。“有些人非常愤怒，以至于他们在敦促立法者采取行动。”
这可能正在奏效。2016 年，国会成立了蜱传疾病工作组，该工作组于 2018 年提交了第一份报告。美国国立卫生研究院最近还发布了一项关于蜱传疾病预防提案的征集，并拨款 600 万美元用于资助 2020 年的项目。
非营利倡导组织 LymeDisease.org 的首席执行官洛林·约翰逊表示，新方法的开发商可以避免她在 LYMErix 中观察到的一个问题：制造商与社区之间缺乏沟通。“你真的希望看到制造商与莱姆病社区联系，并以一种更具协作性、更坦诚、更充分披露的方式与他们合作，”她说。
Lingelbach 表示，Valneva 正在与意见领袖和患者倡导团体进行沟通，但表示鉴于该公司离其疫苗获得许可还有很长的路要走，这很困难。
约翰逊还表示，现在判断活动家和社区成员将如何回应 VLA15 还为时过早。
“莱姆病社区并不反对疫苗，”她说。“这只是一个关于它是否是正确的时间、正确的疫苗，以及（开发商）是否正在作为合作伙伴与社区合作的问题。”
普罗特金表示，这一次，各公司还需要与医生合作。LYMErix 直接向消费者销售，但普罗特金表示，Valneva 应该让医生参与进来，以确保他们了解并乐于推荐这种疫苗。
Nigrovic 表示，除了“非常细致的公共卫生推广”外，强有力的安全性和有效性数据可以抵消过去的疑虑。
克莱姆普纳对此持乐观态度。“我们从 LYMErix 的惨败中吸取了一些非常重要的教训，我想有些人会这样看待它，”他说。“它仍然是唯一一种被撤出市场的安全有效疫苗。”
在 LYMErix 短暂上市期间，克拉克是接受者之一。她曾两次感染莱姆病，所以决定尝试这种疫苗。即使在接种了最后一剂 LYMErix 后，克拉克说她还是第三次感染了莱姆病。
尽管如此，克拉克说她仍然会尝试一种新疫苗。
“如果研究足够有力地表明它是有效的，并且副作用很小，当然，”克拉克说。“当然。”
经 STAT 许可转载。这篇文章最初发表于 2019 年 8 月 22 日。