1935年，康奈尔大学的科学家们取得了一项非凡的发现。Clive M. McCay 和他的同事们通过让大鼠摄入极低热量的饮食，将这些动物的寿命上限延长了 33%，从三年延长到四年。他们随后发现，与正常喂养的同类相比，低热量饮食的大鼠保持年轻的时间更长，并且患晚年疾病的几率更低。自 20 世纪 30 年代以来，热量限制是唯一被令人信服地证明可以延缓啮齿动物（哺乳动物，像我们一样）以及从单细胞原生动物到线虫、果蝇和鱼类等生物衰老的干预措施。
自然而然地，这种方法的强大力量引发了一个问题，即它是否可以延长人类的寿命和健康。这个问题仍然非常开放，但这种方法在一系列生物中都有效的事实表明，答案很可能是肯定的。来自猴子和人类的一些有趣的线索也支持这个想法。
当然，即使热量限制最终被证明是人类的青春之泉，它也可能永远不会流行起来。毕竟，我们在坚持严格饮食方面的记录很差。但是，科学家们可能有一天会开发出药物，可以长期安全地控制我们的食欲，或者模仿热量控制对身体组织的有益影响。最后一种方法可以让人们在摄入相当规律的饮食的同时，仍然获得限制食物摄入量的健康益处。包括我在威斯康星大学麦迪逊分校的实验室在内的许多实验室，都在努力了解热量限制如何延缓动物衰老的细胞和分子基础。我们的努力可能会产生严格节食的有用替代方案，尽管目前我们大多数人主要专注于理解衰老过程（或多个过程）本身。
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对于啮齿动物来说，少即是多
对热量限制的研究揭示了动物身上惊人范围的好处——前提是仔细地保护节食者的营养需求。在大多数研究中，受试动物（通常是小鼠或大鼠）消耗的热量比对照组受试者摄入的热量少 30% 到 50%，它们的体重也减少了 30% 到 50%。与此同时，它们摄入足够的蛋白质、脂肪、维生素和矿物质，以维持其组织的有效运作。换句话说，这些动物遵循了一种审慎饮食的夸张形式，在这种饮食中，它们消耗最少的热量而不会营养不良。
如果动物的营养需求得到保护，热量限制将始终如一地增加一个种群的平均寿命，以及最大寿命——即该群体中最长寿成员的寿命。最后的结果意味着热量限制会影响一些基本的衰老过程。任何阻止过早死亡的事情，例如由可预防或可治疗的疾病或事故引起的事情，都将增加一个种群的平均寿命。但是，为了使最强壮的个体超过现有的最大寿命，必须真正减缓衰老速度。
除了改变生存之外，啮齿动物的低热量饮食还推迟了大多数晚年常见的重大疾病[参见第 57 页的方框]，包括乳腺癌、前列腺癌、免疫系统癌和胃肠道癌。此外，在已研究的约 300 种衰老指标中，约 90% 在热量受限的啮齿动物中比在喂养良好的啮齿动物中保持“年轻”的时间更长。例如，某些免疫反应在 1 岁（中年）的正常小鼠中会下降，但在体型较小但基因相同的小鼠中，直到 2 岁才会下降。同样，随着啮齿动物年龄的增长，它们通常从血液中清除葡萄糖（一种单糖）的效率不如年轻时（这种变化可能会发展为糖尿病）；它们合成所需蛋白质的速度也较慢，组织中长寿命蛋白质的交联（从而导致僵硬）增加，肌肉质量下降，学习速度减慢。在热量受限的动物中，所有这些变化都会被延迟。
毫不奇怪，研究人员一直在想，热量（能量）限制本身是否是低热量饮食所获得益处的原因，或者限制脂肪或饮食中的其他成分是否是成功的原因。事实证明，第一种可能性是正确的。在不减少热量的情况下限制脂肪、蛋白质或碳水化合物不会增加啮齿动物的最大寿命。单独补充多种维生素或高剂量抗氧化剂不起作用，膳食脂肪、碳水化合物或蛋白质类型的变化也不起作用。
这些研究还令人鼓舞地表明，即使热量限制不是在中年才开始，它也可能是有用的。事实上，我职业生涯中最令人兴奋的发现是，在早中年期在小鼠身上开始的热量限制可以将最大寿命延长 10% 到 20%，并且可以抵抗癌症的发展。此外，虽然将热量摄入量限制在自由喂养动物消耗量的一半左右可以最大程度地延长最大寿命，但不太严格的限制，无论是从生命早期还是晚期开始，也能提供一些益处。
自然，如果啮齿动物的研究结果能够在猴子（与人类更相似）或我们自己物种成员的研究中得到证实，科学家们将更有信心饮食限制可以常规地延缓男性和女性的衰老。为了最具信息量，此类调查将不得不跟踪受试者多年——这是一项昂贵且在后勤上很困难的任务。尽管如此，两项针对猴子的主要试验正在进行中。
精简但引人注目的灵长类动物数据
现在判断低热量饮食是否会随着时间的推移延长猴子的寿命或青春还为时过早。然而，这些项目已经能够测量热量限制对所谓的衰老生物标志物的影响：这些生物标志物是通常随年龄变化的属性，可能有助于预测未来的健康或寿命跨度。例如，随着灵长类动物年龄的增长，它们的血压和血液中胰岛素和葡萄糖的水平都会升高；与此同时，胰岛素敏感性（细胞响应来自胰岛素的信号而吸收葡萄糖的能力）下降。这些变化的推迟意味着实验性饮食可能至少在减缓衰老的某些方面。
由美国国家衰老研究所的 George S. Roth 领导的猴子研究之一于 1987 年开始。该研究正在检查猕猴（通常寿命约为 27 岁，有时可达 40 岁）和松鼠猴（很少能活过 20 岁）。一些动物在幼年（一到两岁）开始饮食限制，另一些动物在达到青春期后开始。第二个项目仅涉及猕猴，由威斯康星大学麦迪逊分校的 William B. Ershler、Joseph W. Kemnitz 和 Ellen B. Roecker 于 1989 年发起；我一年后加入了该团队。我们的猴子在年轻成年时（8 至 14 岁）开始热量限制。这两项研究都强制执行的热量限制水平比正常喂养的对照组受试者的摄入量低约 30%。
到目前为止，初步结果令人鼓舞。这两个项目中的节食动物似乎都很健康和快乐，尽管它们渴望进食，而且它们的身体似乎对该方案的反应与啮齿动物的反应非常相似。血压和葡萄糖水平低于对照组动物，胰岛素敏感性更高。血液中的胰岛素水平也较低。
到目前为止，还没有人对平均体重的成年人进行长期热量限制的精心控制研究。而来自因贫困而被迫以相对较少的热量为生的人群的数据信息量不足，因为这些群体通常无法获得足够数量的必需营养素。尽管如此，一些人体研究提供了间接证据，表明热量限制可能具有价值。以冲绳人民为例，他们中的许多人摄入的饮食热量很低，但提供了所需的营养。那里的百岁老人发生率很高——比任何其他日本岛屿高出 40 倍。此外，美国和其他地方的流行病学调查表明，某些癌症，特别是乳腺癌、结肠癌和胃癌，在报告低热量摄入量的人群中发生频率较低。
在亚利桑那州图森附近的生物圈 2 号这个自给自足的环境中生活的八个人，由于粮食生产工作的产量低于预期，被迫大幅削减食物摄入量两年后，也获得了有趣的结果。整个项目的科学价值一直受到质疑，但我们这些对低热量饮食效果感兴趣的人很幸运，已故的加州大学洛杉矶分校的 Roy L. Walford 是该团队的医生，他是一位热量限制和衰老方面的专家（也是我的科学导师）。Walford 帮助他的同事避免营养不良，并监测了该群体生理学的各个方面。他的分析表明，热量限制导致血压和葡萄糖水平降低——正如它在啮齿动物和猴子中所做的那样。总血清胆固醇也下降了。
猴子和人类的结果可能是初步的，但啮齿动物的数据明确表明，热量限制可以产生多种有益效果。这种多样性给研究人员带来了一个问题：许多已记录的变化中的哪一种（如果有的话）对延长寿命和保持年轻贡献最大？科学家们尚未达成共识，但他们已经排除了几个曾经可行的提议。例如，众所周知，低能量摄入会延缓生长，并会减少体内脂肪量。这两种效应都曾是导致长寿的主要变化的主要竞争者，但现在已被否定。
然而，其他几个假设仍在考虑之中，所有这些假设都至少有一些实验支持。其中一个假设认为，热量限制会减缓许多组织中细胞分裂的速度。由于细胞不受控制的增殖是癌症的标志，因此这种变化可能可以解释为什么在喂食低热量饮食的动物中，几种晚年癌症的发生率会降低。另一个提议是基于热量限制往往会降低葡萄糖水平的发现。血液中循环的葡萄糖减少会减缓糖在长寿命蛋白质上的积累，从而减轻这种积累的破坏性影响。
一个激进的解释
然而，到目前为止获得最令人信服的支持的观点认为，热量限制主要通过限制自由基对线粒体的损伤来延长生存期和活力。线粒体是微小的细胞内结构，充当细胞的发电厂。自由基是高度活性的分子（通常来源于氧），其表面带有未配对的电子。处于这种状态的分子很容易发生破坏性氧化，或从它们遇到的任何化合物中夺取电子。自 20 世纪 50 年代以来，人们一直怀疑自由基会导致衰老，当时内布拉斯加大学医学院的 Denham Harman 提出，它们在正常新陈代谢过程中产生会逐渐破坏细胞。但直到 20 世纪 80 年代，科学家们才开始意识到线粒体可能是受打击最严重的目标。
关于衰老的线粒体自由基假说部分源于对线粒体如何产生 ATP（三磷酸腺苷）的理解——ATP 是一种为大多数细胞过程提供能量的分子，例如将离子泵入细胞膜、收缩肌肉纤维和构建蛋白质。ATP 合成的发生是通过一系列非常复杂的反应，但本质上它涉及嵌入线粒体内膜（内膜）中的一系列分子复合物的活动。在氧气的帮助下，这些复合物从营养物质中提取能量，并利用这些能量制造 ATP。
不幸的是，从营养物质中获取能量的线粒体机器也会产生自由基作为副产品。事实上，线粒体被认为是细胞中大部分自由基的罪魁祸首。其中一种副产品是超氧自由基 (O2.–)。（公式中的点表示未配对的电子。）这种叛变者本身具有破坏性，但也可以转化为过氧化氢 (H2O2)，从技术上讲，过氧化氢不是自由基，但很容易形成极具侵略性的羟基自由基 (OH.–)。
一旦形成，自由基会损害细胞内任何地方的蛋白质、脂质（脂肪）和 DNA。但线粒体的成分——包括 ATP 合成机制和产生部分机制的线粒体 DNA——被认为是最脆弱的。据推测，它们之所以面临风险，部分原因是它们位于自由基产生的“零地点”或附近，因此不断受到氧化剂的轰击。此外，线粒体 DNA 缺乏蛋白质屏障，而蛋白质屏障有助于保护核 DNA 免受破坏性物质的侵害。与此观点一致的是，从同一组织中提取的线粒体 DNA 比核 DNA 遭受更多的氧化损伤。
线粒体自由基衰老假说的支持者认为，自由基对线粒体的损害最终会干扰 ATP 产生的效率，并增加自由基的输出。反过来，自由基的增加会加速线粒体成分的氧化损伤，从而进一步抑制 ATP 的产生。与此同时，自由基会攻击线粒体外部的细胞成分，进一步损害细胞功能。随着细胞效率降低，它们组成的组织和器官的效率也会降低，身体本身也变得更难应对对其稳定性的挑战。身体确实试图抵消氧化剂的有害影响。细胞拥有可以解毒自由基的抗氧化酶，并且它们制造其他可以修复氧化损伤的酶。然而，这两个系统都不是 100% 有效的，因此这种损伤可能会随着时间的推移而累积。
实验支持
衰老在很大程度上源于自由基引起的线粒体和其他细胞成分损伤的提议已得到许多发现的支持。在一个引人注目的例子中，南加州大学的 Rajindar S. Sohal、南方卫理公会大学的 William C. Orr 及其同事调查了啮齿动物和其他几种生物，包括果蝇、家蝇、猪和牛。他们注意到，随着年龄的增长，线粒体产生的自由基以及线粒体内膜（ATP 合成的地方）和线粒体蛋白质和 DNA 的氧化变化都会增加。他们还观察到，在几种物种中，自由基产生率越高，平均寿命和最大寿命就越短。
事实证明，正如人们预期的那样，如果这些组织中的线粒体蛋白质和 DNA 因自由基而受到不可修复的损害，大脑、心脏和骨骼肌中的 ATP 制造也会随着年龄的增长而减少。类似的减少也发生在人体组织中，这可能有助于解释为什么神经系统和心脏的退行性疾病在晚年很常见，以及为什么肌肉会失去质量和变得虚弱。
关于热量限制通过减缓线粒体的氧化损伤来延缓衰老的命题，一些最强有力的支持来自 Sohals 小组。当研究人员观察从小鼠大脑、心脏和肾脏中收获的线粒体时，他们发现，与正常喂养的对照组相比，长期热量限制的动物体内超氧自由基和过氧化氢的水平明显较低。此外，在对照组中观察到的自由基产生随年龄显着增加的现象，在实验组中被热量限制所减弱。而且，这种减弱的增加还伴随着线粒体蛋白质和 DNA 的氧化损伤量的减少。其他工作表明，热量限制有助于预防某些抗氧化酶活性中与年龄相关的变化——尽管包括我在内的许多研究人员怀疑，严格的饮食主要通过减缓自由基的产生来改善氧化损伤。
对人类的应用？
热量限制可能通过什么机制减少自由基的产生？目前尚无人知晓。一种提议认为，降低热量摄入量可能会在某种程度上导致线粒体对氧气的消耗减慢——无论是总体上还是在选定的细胞类型中。或者，低热量饮食可能会提高线粒体利用氧气的效率，从而使每单位消耗的氧气产生的自由基更少。减少氧气的使用或更有效地使用氧气可能会导致形成更少的自由基。研究还暗示，热量控制可以通过未知机制降低循环甲状腺激素（称为三碘甲状腺素或 T3）的水平，从而最大限度地减少线粒体中自由基的产生。
在灵长类动物研究取得进一步进展之前，很少有科学家准备建议大量人群开始严格的热量限制方案。尽管如此，累积的发现确实为那些想知道如何在人类中实施此类计划的人提供了一些具体的教训。
一个含义是，考虑到它会延缓幼年啮齿动物的生长，因此大幅削减食物摄入量可能对儿童不利。此外，由于儿童对饥饿的耐受性不如成人，因此他们可能会更容易受到低热量饮食的任何尚未被认识到的负面影响（即使热量限制不等于饥饿）。人类大约在 20 岁时开始应该可以避免这些缺点，并且可能会最大限度地延长寿命。
还需要考虑减少热量的速度。早期的研究人员在成年期开始饮食控制时，无法延长大鼠的寿命。我怀疑失败的原因是动物被突然置于该方案中，或者给予的热量太少，或者两者兼而有之。通过对一岁大的小鼠进行研究，我和我的同事发现，逐渐将热量减少到正常水平的 65% 确实可以提高生存率。
如何确定人类合适的卡路里摄入量？从啮齿动物身上推断是困难的，但一些研究结果表明，许多人最好摄入的热量量使他们的体重比个人设定点低 10% 到 25%。设定点本质上是身体“编程”要维持的体重，如果人们不响应外部提示（例如电视广告）进食。此指南的问题在于确定个人的设定点很棘手。节食者（在他们的健康顾问的帮助下）与其试图确定他们的设定点，不如进行一些反复试验，以找到将血糖或胆固醇水平或某些其他健康指标降低到预定量的热量水平。
动物研究进一步表明，人类合理的卡路里限制方案可能涉及每天每公斤（2.2 磅）当前体重摄入大约一克（0.04 盎司）蛋白质和不超过大约半克脂肪。饮食还应包括足够的复合碳水化合物（水果和蔬菜中富含的糖长链），以达到所需的卡路里水平。为了达到所有必需营养素的标准推荐每日摄入量，个人必须极其谨慎地选择食物，并且可能服用维生素或其他补充剂。
任何考虑遵循热量限制方案的人也必须考虑饥饿感之外的潜在缺点，并且肯定希望在医生的指导下进行该方案。根据饮食的严格程度，不可避免的体重减轻可能会阻碍女性的生育能力。此外，如果长时间的无排卵状态伴随着雌激素产生的减少，可能会增加晚年骨质疏松症（骨质流失）和肌肉质量流失的风险。热量限制也可能会损害一个人承受压力的能力，例如损伤、感染或暴露于极端温度。奇怪的是，在低热量饮食的啮齿动物中，压力抵抗力很少被研究，因此它们在这方面没有什么可教的。
科学家们可能还需要 10 到 20 年才能对热量限制对人类的益处是否像对大鼠、小鼠和各种其他生物那样明显有一个明确的概念。与此同时，研究这种干预措施的研究人员肯定会更多地了解衰老的本质，并获得关于如何延缓衰老的想法——无论是通过热量限制、通过复制节食效果的药物，还是通过等待发现的方法。
后记
自十年前发表这篇文章以来，热量限制 (CR) 领域已变得“热门”，并在多个方面取得了巨大进展。一个引人注目的例子是使用短寿命的“模型生物”，例如酵母、果蝇和蠕虫，来快速获得对 CR 对寿命影响的机制性见解。这些模型的基因操作简便性使得能够识别对 CR 反应的关键途径和调节因子。毫不奇怪，这些途径中的大多数都涉及能量代谢的各个方面。毕竟，CR 的核心特征是能量摄入限制。
新技术也推动了对 CR 理解的快速进步。人类基因组包含大约 30,000 个基因。在 1998 年之前，人们一次只能评估一个基因的活性，方法是测量其编码的信使 RNA 分子的水平。随着微阵列技术的发展，现在只需一次实验即可评估数千个基因的活性。通过提供小鼠肌肉中 6,000 多个基因活性的全局视图，我和我的同事是第一个在衰老和 CR 的背景下实施该技术的使用者。随后，这种方法已广泛应用于衰老研究。
该领域的最终目标是了解 CR 在人类中的潜力。在此过程中，我们希望确定 CR 是否可以减缓非人类灵长类动物的衰老过程，包括与我们共享大部分基因组成的物种。自 1989 年和 1994 年以来（开始了两组研究，最初的动物年龄在 8 至 14 岁之间），我们一直在比较 CR 和对照饮食对猕猴的影响。与年龄匹配的对照组相比，接受 CR 的猴子表现出健康改善的迹象和新出现的生存优势。但是我们灵长类动物中心的猕猴平均寿命约为 27 岁，最大寿命约为 40 岁，因此可能还需要 25 年才能获得完整的生存数据。
在理解人类长期 CR 的影响方面也取得了进展。直接证据来自对长期 CR 实践者的研究，这些实践者表现出心血管疾病风险因素显着改善，包括循环胰岛素和葡萄糖水平降低。这些个体还表现出舒张期心脏功能恶化的迹象较少。预计人类 CR 将取得更多进展；美国国家衰老研究所已资助三个地点进行人类长期 CR 调查。
随着越来越多的研究人员关注这种引人入胜的干预措施，预计关于 CR 多个方面的知识的令人印象深刻的积累将继续下去，并且其步伐将加快。对热量限制的机制理解将增加开发药物或营养素的可能性，这些药物或营养素可以模拟正常饮食的人群中 CR 的效果。如果研究人员能够找到一种安全的抑制食欲的方法，那么 CR 的广泛实践可能会成为可能。无论哪种方式，热量限制似乎都非常适合为延缓人类衰老做出贡献。
作者 RICHARD WEINDRUCH，他在加州大学洛杉矶分校获得实验病理学博士学位，现任威斯康星大学麦迪逊分校医学教授，并在麦迪逊退伍军人管理局老年医学研究、教育和临床中心担任研究员。他毕生致力于研究热量限制及其对身体的影响，并亲自实践轻度限制。然而，他没有试图让他的家人、他的狗或他的两只猫也遵循该方案。