首先，她乘坐一辆旧吉普车颠簸了八个小时。接下来，她又坐着一艘细长的独木舟渡河。当娜塔莉·斯特鲁布·沃尔加夫特最终到达目的地——刚果民主共和国中心的一家诊所时，她已经筋疲力尽。但她发现，真正的工作才刚刚开始。
那是 2010 年 7 月，这家诊所即将启动一种治疗昏睡症的药物试验，昏睡症是一种致命的热带疾病。然而，诊所却毫无准备。冰箱、电脑、发电机和燃料都需要运进来。当地的卫生工作者需要接受培训，使用不熟悉的仪器收集数据。而且，还需要制定应急计划，以防武装冲突导致研究参与者分散——在这个饱受战争蹂躏的地区，这是一种非常现实的可能性。
这与沃尔加夫特在制药行业担任高管时的生活大相径庭，她委托进行试验的医院干净整洁，资源充足，交通便利。但沃尔加夫特现在是创新性被忽视疾病药物倡议（DNDi）的医疗主任，她相信这家诊所可以胜任这项工作。她是对的。凭借来自该地点和其他地点的数据，DNDi 明年将寻求批准一种治疗昏睡症的片剂——非西硝唑。这将是对现有治疗方案的巨大改进：现有治疗方案包括繁琐的静脉注射，或一种 65 年历史的、基于砷的可能致命的药物。
关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
DNDi 在昂贵且具有挑战性的药物开发领域是一个不太可能成功的案例。在短短十多年里，该组织已经获得了六种治疗方法的批准，用于治疗昏睡症、疟疾、恰加斯病和一种称为黑热病的利什曼病。它还在开发另外 26 种药物。它已经用 2.9 亿美元完成了这些工作——大约是一家典型的制药公司开发一种药物所需费用的四分之一。它成功的模式是产品开发伙伴关系（PDP），这是一种在 2000 年代初期流行的非营利组织模式。PDP 通过与大学、政府和制药行业合作来降低成本。而且，由于它们针对的疾病通常影响世界上最贫困的人，因此被营利性公司忽视，DNDi 和类似的组织面临的竞争压力很小。他们还面临着较低的障碍来证明他们的药物可以极大地改善生活。
现在，政策制定者开始怀疑他们的方法是否可以更广泛地应用。“长期以来，人们认为研发非常复杂，只能由世界上最大的营利性公司来完成，”哈佛大学公共卫生学院的全球健康研究员苏丽·穆恩说，她研究了 PDP 并于 2011 年加入 DNDi 董事会。“我认为我们现在可以从他们的经验中吸取教训，并开始将它们应用于非被忽视的疾病，”她说。
在这方面，DNDi 已经开始研究治疗昂贵丙型肝炎药物的替代方案，并正在牵头努力为耐药性感染开发抗生素，而制药公司在应对这个问题上一直很慢。如果成功，这项工作可能会挑战关于药物开发的标准假设，并有可能控制药物价格的失控。“我们无法将我们的财务数据一一匹配，”执行董事伯纳德·佩库尔说。“但我们相信，DNDi 可以证明，另一种研发模式是可能的。”
研发管线
1999 年，当医疗慈善机构无国界医生（MSF）获得诺贝尔和平奖时，其成员谴责缺乏针对贫困人口疾病的救命药物，并利用诺贝尔奖金启动了 DNDi。佩库尔是一位说话温和的法国人，曾在无国界医生工作 20 年，他于 2003 年在瑞士日内瓦启动该项目时担任领导。制药业高管对此持怀疑态度。药物开发是一项昂贵、复杂、长达十年的工作。“在早期，我们认为 DNDi 有点业余，”总部位于巴黎的制药公司赛诺菲的医疗总监弗朗索瓦·博帕特回忆说。“我们认为他们不是认真的。”
佩库尔和他的团队从一个安全的项目开始。2001 年，世界卫生组织呼吁开发疟疾药物，将成分结合起来以减缓对单一最佳可用药物青蒿素的耐药性传播。但是，大多数需要疟疾药物的人的贫困意味着私营部门几乎没有动力来开发和测试这种联合疗法。佩库尔联系了赛诺菲，该公司拥有两种疟疾治疗药物：一种基于青蒿素，另一种基于作用较慢的氨喹。他提出了一项协议，DNDi 将支付费用并进行一种将这两种药物结合在一起的药丸的临床试验。作为回报，赛诺菲不会为这种药丸申请专利，并且将以不超过 1 美元的价格出售成人疗程，儿童则减半。“对我来说，这听起来非常激进且不合理，因为这两种药物单独的价格是这个价格的两到三倍，”博帕特说。
但佩库尔说服赛诺菲，此举将有利于公司的公众形象。他还做出了妥协，允许赛诺菲规定它可以逐步达到低价。事实证明，到 2007 年药丸获得批准时，制造成本已经下降到足以让公司直接达到目标价格的程度。此后，数亿颗药丸已在非洲分发。总的来说，该项目花费了 DNDi 约 1400 万美元，这在药物开发领域是一笔微不足道的数目。此后，它已经复制了这一过程来开发其他联合疗法（见“折扣药物”）。
尽管它们改进了现有疗法，但其中一些组合仍然不足。例如，DNDi 的昏睡病疗法 NECT 将标准治疗从 56 次静脉输注减少到 14 次。这在受影响的国家仍然存在问题：很难获得干净的针头，而且通常不可能长期住院。人们需要药丸。
从头开始开发药物既费力又昂贵。它首先在实验室对数十万种化学物质进行实验，寻找一种既能杀死病原体又不损害宿主的化学物质。DNDi 没有实验室，所以它通过合作来完成这项工作。它在生物技术和制药公司生成的化合物库中寻找有希望的线索。许多公司都愿意分享对这些珍贵数据库的访问权限，因为 DNDi 针对的疾病不会产生重磅炸弹药物，因此它不会侵犯它们的领地。然后，DNDi 聘请高通量筛选中心（如韩国城南的巴斯德研究所和英国邓迪大学的筛选中心）对其进行测试。“我们使用与制药公司相同的技术，”DNDi 的发现和临床前研究主管罗布·唐说，“但我们以更低的成本完成它。”
2007 年，这些努力发现了非西硝唑，这种化合物已显示出对单细胞寄生虫的希望，但在进入临床试验之前就被停止开发。DNDi 将其制成片剂，并在两年后将其移交给其临床开发团队。
DNDi 再次联系赛诺菲，并承诺如果该公司能够申请监管部门的批准，他们将负责试验。赛诺菲警告说，人体试验并不容易，因为昏睡病并不常见，而且患有该病的人往往居住在偏远的、不稳定的地区。但是，由于现有的疗法非常糟糕，沃尔加夫特认为非西硝唑的任何改进都会很明显。“我们带来的东西和现有的东西之间的差距是巨大的。你不需要用放大镜观察数千名患者才能看到它。”她在刚果民主共和国和中非共和国建立了多个小型试验点，并将它们的数据汇总在一起。
临床挑战
沃尔加夫特说，这些研究是她做过的最困难的研究。除了后勤方面的挑战外，在中非共和国的研究启动后不久就爆发了内战，叛乱组织多次抢劫那里的诊所，并威胁领导该试验的刚果外科医生。“我将我所有的精力都投入到每个项目中，”沃尔加夫特说。“就好像我用产钳分娩一个婴儿——而婴儿是一头大象。”
非西硝唑的最终试验将于今年结束，沃尔加夫特希望这些数据将获得监管部门的批准。到目前为止，该项目花费了 DNDi 约 4500 万美元——而且它将帮助非洲 2100 万面临患病风险的人。几个月后，沃尔加夫特将启动另一项试验，针对一种全新的口服药物——SCYX-7158——该药物可能在几天内治愈患有昏睡病的人。DNDi 估计，其开发直至获得批准将耗资约 5000 万美元。
打破数十亿美元
三十多年来，马萨诸塞州波士顿的塔夫茨药物开发研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）的经济学家们一直在收集制药公司的专有数据，并用它来计算开发一种新药的平均成本。最新的估计是 14 亿美元。这被用来证明过高的药物价格是合理的——公司必须收回他们的投资。但许多人不认为它必须花费那么多。甚至总部位于伦敦的制药巨头葛兰素史克（GlaxoSmithKline）的首席执行官安德鲁·威蒂也称数十亿美元的估计是“该行业的巨大神话之一”。他将巨额资金归因于在失败上花费了太多时间。药物候选物可能因安全问题、疗效不佳或盈利担忧而被淘汰，他认为，公司可以通过更快地放弃不良线索来节省资金。其他人则认为，这一数字被大型且过度的试验夸大了，这些试验是为了证明一种新药的效果比现有药物稍好。
通过平均其投资组合中项目的成本，DNDi 表示，它可以以 1.1 亿美元到 1.7 亿美元之间的价格开发一种新药。与塔夫茨的估计一样，这些价格包括失败项目的理论成本。
DNDi 承认享有制药公司不具备的特权。它保持较低的管理费用，因为它的组织是虚拟的。它所聘请的研究组织可能向该集团收取的费用低于它们向营利性公司收取的费用。DNDi 还依赖于低薪工作的科学顾问，因为他们喜欢有机会在不考虑竞争对手、投资者和营销的情况下制造救命药物。“DNDi 免费获得了很多东西，”布鲁塞尔的欧洲制药工业协会联合会总干事理查德·伯格斯特罗姆说。“我的公司做了很多公益工作，大学也是如此。”
尽管如此，该组织认为，这种实物捐助仅占其支出的 10-20%。它通过有效的合作（例如，通过筛选汇总的数据库来避免重复工作）和专注于迫切需要的药物来节省更多。当运行临床试验的人不必费力证明几乎难以察觉的改进时，临床试验可以更小、更快、更便宜。而且，DNDi 只在候选化合物在安全或疗效方面失败时才淘汰它们——它不必担心适销性。相比之下，在加利福尼亚州福斯特市的吉利德科学公司将强大的药物推向市场后，一些营利性公司冻结了用于治疗丙型肝炎的候选药物。“制药公司的大量研发失败是商业上的而不是科学上的，”唐说。“我们会一直进行下去，直到它上市或在科学上失败为止。”
尽管 DNDi 的创始机构与大型制药公司存在对抗关系，但 DNDi 赢得了业界的尊重。“虽然 DNDi 源于无国界医生组织，但他们不会让意识形态观点妨碍取得进展，”葛兰素史克政府事务副总裁 Jon Pender 说。他和其他人赞扬了 Pécoul 的谈判技巧以及 DNDi 应对发展挑战的务实方法。
政策制定者也注意到了这一点。去年，世界卫生组织请 DNDi 考虑为发展中国家的耐药性感染开发抗生素；今年 5 月，该倡议宣布将启动全球抗生素研发（GARD）伙伴关系，并获得 220 万美元的种子资金。GARD 将首先通过重新利用和组合现有抗生素来治疗包括淋病和新生儿感染在内的一些疾病。荷兰卫生部研究顾问 Marja Esveld 正在密切关注此事。“我们担心药品成本不断上涨，”她说，“因此，对我们来说，GARD 也是一种实验，看看 DNDi 模式是否适用于西方世界药物的开发。”
并非所有人都确信这一点。华盛顿特区疾病动态、经济和政策中心主任经济学家 Ramanan Laxminarayan 表示，制药公司有动力为多重耐药性感染开发抗生素，因为美国和欧洲的患者会为此付费，而非营利组织无法与之竞争。他说，一旦药物存在，补贴可以确保它们是负担得起的。
Pécoul 对此表示反对：他不认为补贴、捐赠或分级定价可以确保可及性。“我们需要适当的产品和这些产品的可持续市场，”他说。其他疾病的情况并没有实现这种环境：例如，吉利德公司的丙型肝炎药物一个疗程的价格超过 74,000 美元。Pécoul 说，而且它们对某些病毒株的效力也值得怀疑。当他和他的团队了解到其他丙肝候选药物被冻结时，他启动了一个项目，将它们转化为更多人可以使用和负担得起的治疗方法。他们还在尝试组合现有药物。
如果该团队在丙肝药物和抗生素方面取得成功，它将表明其模式可以应用于影响发达国家的疾病。“我希望我们提供的经验教训可以被其他人借鉴，”Pécoul 说。但公司不会简单地采用 DNDi 的方法，因为它们不会产生利润。维持公司运转的投资者关心的是底线。Pécoul 说，转型需要政府的参与和开发流程的重组。它需要一个系统来优先考虑需要哪些治疗方法以及哪些公司和组织可以合作；并且需要预先考虑最终产品如何到达有需要的人手中。这意味着要从基于利润的激励转向诸如奖金和政府资助之类的东西。Pécoul 说，今天这种以利润为驱动的方法不仅昂贵，而且还让很大一部分人口无法获得治疗。
当 Wourgaft 回顾她在制药公司和在 DNDi 工作之间的差异时，她想到的不是研发成本，而是人类生命的价值。她回忆起一次去刚果睡眠病试验点的旅行。她坐在一个精神病发作的妇女旁边的床上，并与她绝望的丈夫交谈。后来，她得知这名妇女因为 DNDi 的治疗而幸存下来。“当你看到这一切时，你就知道你所做的事情的价值，”她告诉我。“我们正在尝试解决致命的疾病——这真的是严肃的医学。”
本文经许可转载，并于 2016 年 8 月 24 日首次发表。