当苏珊·亚诺夫斯基到达酒店宴会厅时，那里已挤满了科学家，几乎座无虚席。尽管她提前了 10 分钟到达，但还是不得不费力地走到后排为数不多的空座位之一。2022 年 11 月，在加利福尼亚州圣地亚哥举行的肥胖周会议上，听众们正等待着一项备受期待的药物试验结果。
演讲者——隶属于丹麦巴格斯韦德诺和诺德制药公司的研究人员——没有让人失望。他们详细描述了一项针对青少年有希望的抗肥胖药物的研究，青少年群体出了名的难以接受此类治疗。研究结果令研究人员震惊：每周注射一次药物，持续近 16 个月，并结合一些生活方式的改变，超过三分之一的参与者体重减轻了至少 20%。之前的研究表明，这种名为司美格鲁肽的药物在成人身上也同样有效。
美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肥胖症研究办公室联合主任亚诺夫斯基表示，这次演示会的结尾方式与会议上的其他演示会截然不同。持续不断的掌声在房间里回荡，“就像你在百老汇演出现场一样”，她说。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保未来能够继续刊登有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的报道。
这种活力在过去几年中弥漫于肥胖症医学领域。经过数十年的努力，研究人员终于看到了成功的迹象：新一代抗肥胖药物在大幅减轻体重的同时，避免了先前尝试中一直存在的严重副作用。
这些药物正值肥胖症呈指数级增长的时代问世。自 1975 年以来，全球肥胖症病例增加了两倍；世界卫生组织 (WHO) 的数据显示，2016 年约有 40% 的成年人被认为超重，13% 的人患有肥胖症。体重超重通常会增加患 2 型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康状况的风险。世界卫生组织建议通过更健康的饮食和体育锻炼来减轻肥胖症，但当生活方式的改变不足以达到效果时，药物可能会有所帮助。这些新药模仿被称为肠促胰素的激素，这些激素可以降低血糖并抑制食欲。其中一些药物已被批准用于治疗 2 型糖尿病，并且它们也开始获得批准用于诱导体重减轻。
通过调整生物学机制来减轻体重的能力，为肥胖症是一种疾病的观点提供了可信度。过去，科学家和公众常常认为，肥胖症患者只是缺乏减肥的意志力。但越来越多的证据表明，大多数人的身体都有一个自然的体重范围，很难改变。“身体会捍卫其体重，”印第安纳大学布卢明顿分校的化学家理查德·迪马奇说道。
然而，一些研究人员担心，这些药物会迎合某些社会对苗条的痴迷。体型并不总是健康的良好预测指标。“我真的不愿对我认为可能从体重污名角度有害的东西感到兴奋，”加拿大维多利亚大学的心理学家莎拉·纳特说，她专门研究体重污名和身体形象。
研究问题层出不穷，包括哪些人会对治疗产生反应，以及人们是否需要终生服用这些药物——考虑到这些药物的价格也很高昂：注射剂通常每月花费超过 1,000 美元，这成为了药物普及的一大障碍。
尽管如此，肥胖症研究人员仍在庆祝这些进展。亥姆霍兹慕尼黑研究所首席执行官、内科医生兼科学家马蒂亚斯·奇普表示，科学家们首次可以通过药物安全地改变体重。“这确实是‘变革性’的突破。”
图片来源：《自然》杂志
激素探索
今天的成功种子在几十年前就已播下，当时杰弗里·弗里德曼正竞相弄清楚是哪个基因突变导致他实验室里的小鼠一直进食直到变得肥胖。1994 年，纽约市洛克菲勒大学的分子遗传学家弗里德曼发现，缺陷基因编码瘦素，瘦素是一种由脂肪组织产生并诱导饱腹感的激素。给缺乏瘦素的小鼠补充瘦素可以减少它们的饥饿感和体重。
亚诺夫斯基说：“这真地彻底改变了我们对肥胖症的生物学基础和食欲调节的看法。”
随之而来的是对肥胖症潜在机制的大量研究，以及对药物治疗的研究。但这些早期药物只能带来适度的体重减轻和严重的副作用，尤其是对心脏的副作用。
甚至在发现瘦素之前，研究人员就已经在寻找调节血糖水平的激素，并发现了一种名为 GLP-1（胰高血糖素样肽 1）的激素。它似乎具有与 2 型糖尿病相反的作用——GLP-1 增强胰岛素生成并降低血糖——这使其成为治疗肥胖症的一种有吸引力的方法，哥本哈根大学的医学生理学家延斯·尤尔·霍尔斯特说，他发现了 GLP-1 并对其进行了表征。
在 21 世纪 00 年代，美国食品和药物管理局 (FDA) 开始批准模仿 GLP-1 的药物作为 2 型糖尿病的治疗方法（参见“体重克星”）。但科学家们注意到，临床试验的参与者也减轻了体重，这归因于 GLP-1 对大脑中控制食欲的受体以及肠道中减缓消化的受体的作用。随着时间的推移，各公司开始试验这些糖尿病药物用于减肥。到 2010 年代中期，其中一种药物利拉鲁肽能够平均使体重减轻约 8%，比服用安慰剂的人多减轻 5 个百分点——具有临床意义，但并不令人震惊。
但在 2021 年初，一项 III 期临床试验让科学家们感到震惊，该试验研究了一种同类型的新药：司美格鲁肽。迪马奇说，这种分子是利拉鲁肽的改良版，作用于相同的通路，但在体内保持完整和活性更长时间。他还补充说，它也可能更容易进入大脑中调节食欲的区域。
接受每周注射司美格鲁肽的患者在治疗 16 个月后，平均体重减轻了 14.9%；而接受安慰剂的患者平均体重减轻了 2.4%。2021 年，在批准司美格鲁肽用于治疗糖尿病四年后，FDA 批准司美格鲁肽用于治疗成人肥胖症以减轻体重。
生物学家兼亥姆霍兹慕尼黑糖尿病与肥胖研究所所长蒂莫·穆勒说，从历史上看，通过药物方法安全地将体重减轻超过 10% 是不可能的。但他补充说，这些较新的疗法也改善了心血管健康——这与过去的迭代相反。
现在可能有一种更有效的药物问世：替尔泊肽。替尔泊肽不仅仅针对 GLP-1 受体；它还模仿另一种参与胰岛素分泌的激素，称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP)。这种疗法由礼来公司开发，该公司总部位于印第安纳州印第安纳波利斯，于 2022 年获批用于治疗 2 型糖尿病，与安慰剂相比，最高剂量平均使体重减轻了 21%，而安慰剂组为 3%。
目前尚不清楚为什么模仿两种激素比仅模仿一种激素效果更好。穆勒说，替尔泊肽可能是 GLP-1 受体更有效的激活剂，而 GIP 可能有助于使 GLP-1 的副作用更易耐受，从而允许更高的剂量。GIP 也可能在一定程度上自行驱动体重减轻。
尽管存在不确定性，但替尔泊肽治疗后的体重减轻水平已接近通常只能通过减肥手术实现的水平。这种手术可在六个月后将体重减轻 30% 或更多，并且体重减轻会在接下来的一两年内持续下去。
礼来公司糖尿病、肥胖症和心脏代谢研究及早期临床开发部门集团副总裁露丝·吉梅诺说：“十年前，如果你告诉我我们有某种药物可以让我们非常接近[减肥手术]，我会说那是不可能的。”该公司计划在 2023 年 4 月结束的第二项 III 期试验结果出炉后，申请批准该药物。
在西班牙，一位医生正在为一位女性称体重，这是减肥挑战赛的一部分。饮食和生活方式的改变是推荐的减肥方法，但一类新型药物可能会有所帮助。图片来源：Miguel Riopa/法新社/盖蒂图片社
机制之谜
尽管替尔泊肽的成果喜人，但它让研究人员感到困惑。GLP-1 如何帮助促进体重减轻是明确的，但 GIP 的作用却令人惊讶。事实上，科学家们长期以来一直认为 GIP 实际上会促进肥胖症：GIP 受体功能失调的小鼠对肥胖症具有抵抗力。因此，为了诱导体重减轻，研究人员认为应该关闭受体。但替尔泊肽的作用却恰恰相反。
“我们是第一个提出这个疯狂想法的人，”与诺和诺德合作的穆勒说。“我们在该领域受到了相当严厉的批评。”
穆勒和他的同事（包括迪马奇和奇普）知道，GIP 像 GLP-1 一样，根据血糖水平刺激胰岛素分泌，穆勒说。因此，他们开发了模仿两种激素的分子。在初步研究表明激活 GIP 和 GLP-1 受体都会导致体重减轻后，制药公司创建了自己的分子，实现了相同的结果，从而证实了该方法有效。
在西班牙，一位医生正在为一位女性称体重，这是减肥挑战赛的一部分。饮食和生活方式的改变是推荐的减肥方法，但一类新型药物可能会有所帮助。图片来源：Miguel Riopa/法新社/盖蒂图片社
然而，并非所有人都改变了对 GIP 的看法。霍尔斯特认为替尔泊肽只是一种超强效的 GLP-1 模仿剂。
它也可以模仿 GIP，“但它在糖尿病和肥胖症患者中并不真正重要，因为 GIP 部分实际上并没有发挥任何作用，”霍尔斯特说。礼来公司正在对仅以 GIP 为靶点的药物进行早期临床试验，霍尔斯特说，这将解决正在进行的辩论。
总部位于加利福尼亚州千橡市的生物制药公司安进正在研发一种药物，该药物在激活 GLP-1 受体的同时，会阻碍 GIP 受体。早期临床试验数据表明，这种疗法在 12 周后将体重减轻了约 15%。
其他方法包括“三重激动剂”，它们模仿 GLP-1、GIP 和第三种激素胰高血糖素的作用，胰高血糖素也刺激胰岛素分泌。还在探索其他一些与食欲有关的肠道激素，例如 YY 肽。一些研究人员正在研究单克隆抗体 bimagrumab，它可以增加肌肉质量，同时减少脂肪。
未决问题
研究人员现在面临的一个大问题是，人们是否需要终生服用这些药物才能保持体重。停止服用司美格鲁肽并停止研究的生活方式干预措施的一小部分临床试验参与者在一年后体重恢复了约三分之二。
另一个未知数是哪些人会对这些药物产生反应——以及哪些人不会。现在判断还为时过早，但这些药物对于 2 型糖尿病患者的减肥效果似乎不如非糖尿病患者。奇普说，诸如脂肪肝和器官周围脂肪（称为内脏脂肪）等疾病也可能影响人们对不同药物的反应。
一些研究人员还担心，在崇尚苗条的社会中提供体重解决方案，这些药物也可能在不经意间强化有争议的超重与健康之间的联系。一项研究发现，近 30% 被认为肥胖的人代谢健康。另一项研究表明，其他健康问题往往比体重更能预测一个人的死亡风险，这表明在判断健康状况时需要考虑体重以外的因素，纳特说。
她补充说：“仅仅根据一个人的体重来将他们的健康病态化，可能真的非常有害。”
纳特担心人们可能会开始接受这些治疗——其副作用（如恶心和呕吐）可能很严重——是为了摆脱体重污名，而不是为了满足真正的健康需求。
其他人则担心这些药物提供了快速解决方案的想法。克利夫兰诊所的临床心理学家莱斯利·海因伯格说，这是对减肥手术的一种常见误解，她专门研究减肥行为健康和身体形象。“一些仍然坚持这些错误观念的人会说，‘哦，现在人们只需服用这种药丸，这就是摆脱肥胖症的简单方法，’”她说。
尽管如此，仍然存在大量需求。虽然这些药物正在进入市场，但并非所有需要它们的人都能获得。
首先，它们价格昂贵——用于减肥的司美格鲁肽（品牌名为 Wegovy）每月花费约 1,300 美元——美国的许多保险公司拒绝承担这笔费用，这主要是由于对肥胖症病因的误解，并将这些治疗视为“虚荣药物”。
肥胖行动联盟 (OAC) 董事会主席帕蒂·内斯说：“人们谈论这些药物中的一些药物时，认为它们是游戏规则改变者。”肥胖行动联盟是一个总部位于佛罗里达州坦帕市的倡导团体。但她补充说，“对于个体患者而言，如果他们负担不起或无法获得药物，那么它永远不会成为游戏规则改变者”。
OAC 等组织正在推动制药公司提供经济援助计划。例如，礼来公司为 Mounjaro（用于治疗 2 型糖尿病的替尔泊肽）提供了一项“桥梁计划”，根据该计划，该药物在前三个月的费用可能低至 25 美元。诺和诺德为 Wegovy 也有类似的计划。
无论前期成本如何，一些科学家强调，解决肥胖症问题可以通过减少与该疾病相关的多种疾病，使医疗保健系统节省大量资金。
尽管研究人员仍在不断研究肥胖症复杂的原因组合——包括遗传、环境和行为——但许多人支持生物学在其中发挥重要作用的观点。健康饮食和锻炼将始终是治疗的一部分，但许多人认为这些药物是一种有希望的附加手段。一些研究人员认为，由于这些药物通过生物学机制发挥作用，它们将帮助人们理解，一个人的体重通常是仅靠生活方式的改变无法控制的。“替尔泊肽非常清楚地表明，这与意志力无关，”吉梅诺说。
本文经许可转载，并于 2023 年 1 月 4 日首次发表。