加利特·布莱彻从没想过要开始吸烟，但在以色列军队服役期间，她屈服了。“在以色列军队里，人人都吸烟，”她说。她坚持了一年多，但一次特别乏味的任务打破了她的决心。“我每周要开车三个小时穿过沙漠好几次，”她说。“我开始犯困。”
回到平民生活后，她曾在一种名为安非他酮（也称为 Zyban）的抗抑郁药物的帮助下戒烟两次，这种药物可以减轻烟瘾和戒断症状，但每次她都又开始吸烟。六年前，她参加了一项针对尝试戒烟但失败的人的新疗法的临床试验。从那以后她就再也没吸过烟。“服用 Zyban 后，当我看到其他吸烟者时，总是会感到渴望，”布莱彻说。“但这次是真正的厌恶；我无法忍受闻到香烟的味道。”
帮助布莱彻的治疗方法称为重复经颅磁刺激 (TMS)，它使用磁场刺激大脑中与成瘾有关的区域。试验中对戒烟率的影响不大，但与安非他酮相当，后者会阻断大脑中的尼古丁受体。但这足以说服美国食品和药物管理局 (FDA) 在 2020 年 8 月批准使用重复 TMS 来帮助人们戒烟。
支持科学新闻事业
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻事业 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保未来能够继续讲述关于发现和塑造当今世界的想法的具有影响力的故事。
然而，致力于这种戒烟新方法的科学家们尚未完成工作。由于重复 TMS 的实施方式存在诸多变数，来自世界各地的研究人员现在正致力于汇集他们的知识并使方法标准化，以帮助该领域向前发展。对成瘾神经回路的理解正在不断提高，这有助于找到使治疗更有效的方法。一些研究人员正在探索使用脑成像技术来为个体量身定制治疗方案。
一项关键性试验
布莱彻是 262 名被招募来测试该疗法的吸烟者之一。“这些人都是烟瘾非常大、吸烟多年的烟民，”以色列内盖夫本-古里安大学的神经科学家亚伯拉罕·赞根说，他领导了这项研究。一半的参与者通过头盔内的线圈接受了对他们大脑的真实刺激，而另一半人则接受了来自第二个线圈的假刺激，该线圈会产生类似的声音和头皮上的感觉，但不会产生影响大脑的磁场。
刺激的目标是他们的外侧前额叶皮层和更深层的脑岛，强度设置为使每位接受者的拇指移动所需水平的 120%。赞根说：“为了使脑刺激有效，您需要使用有意义的强度和频率。” 这对患者来说是不舒服的。“这就像头部触电一样，您会感觉到下巴在钳紧，”布莱彻说。“这不算太痛苦，但也不舒服。”
布莱彻和她的其他参与者最初在每周工作日接受治疗，持续三周，然后在接下来的三周内每周接受一次治疗。对于治疗组和假治疗组的人来说，每次半小时的治疗都始于旨在引发渴望的挑衅性线索，以激活神经回路。赞根说：“当一个回路处于活动状态时，它更容易发生改变。” 之后，所有参与者都接受了一次简短的励志谈话。
在治疗期结束后，通过自我报告和监测尿液中的可替宁（尼古丁在体内分解时形成的一种产物），对参与者的吸烟行为进行了四周的监测。在此时仍未吸烟的任何人在 12 周后再次接受评估。到那时，接受完整治疗方案的人中仍有 28% 没有吸烟，而接受假刺激的人中只有 12%。治疗组的人也报告说他们对香烟的渴望明显减少。
赞根说：“看看戒烟者的百分比，这不算太好。” 他说，其他治疗方法，如尼古丁替代疗法，因其更高的戒烟率而获得 FDA 批准。但这些疗法通常是在烟瘾较轻、过去尝试戒烟但失败次数不如赞根的参与者那么多的烟民身上进行的测试。其中一些研究的结果也纯粹基于自我报告的行为和对一氧化碳的呼吸测试，这只能检测一个人是否在吸烟后几小时内吸过烟。“一周前吸一支烟后，您仍然可以找到可替宁的痕迹，”赞根说。“数字很小，因为我们对戒烟的标准非常严格，但它们绝对具有临床意义。”
尤霍·约萨是芬兰图尔库大学的神经科医生。图片来源：Suvi Harvisalo/图尔库大学
磁刺激的副作用似乎也很小。在试验期间，最常见的不良反应是头痛和不适。然而，由于存在癫痫发作的风险，现在已获批准的治疗方法只能在医疗监督下进行。尽管在他的关键性试验中没有参与者出现癫痫发作，但赞根表示，来自治疗其他疾病的报告表明，大约每 5,000 名 TMS 接受者中可能会有 1 人出现癫痫发作。
赞根说，美国的一些健康保险提供商已经将 TMS 作为抑郁症的治疗方法承保，但尚未将其作为戒烟的治疗方法承保。“但他们应该这样做，因为慢性阻塞性肺病和癌症等造成的住院费用和工作日损失要高得多，”他说。目前，在美国各地，主要是在美国，有 50 多个中心和精神科医生诊所提供该治疗，在欧洲和印度也有少数中心提供该治疗。精神科医生和医生可以将患者转诊到 TMS 中心，这些中心也直接向消费者推销该治疗方法。
渴望成功
TMS 于 2008 年首次获准用于治疗抑郁症。十年后，强迫症的治疗也获得了批准。它在成瘾治疗中的应用才刚刚开始：布莱彻参与的试验是首个针对任何形式成瘾的非侵入性脑刺激治疗的多中心随机对照试验。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的神经科医生迈克尔·福克斯说：“针对导致症状的大脑回路已被证明对治疗多种脑部疾病很有价值。” “我们乐观地认为它可以帮助成瘾患者。”
成瘾不是一种行为，而是一个复发性循环模式。该循环的特征包括对与药物相关的线索的敏感性增加和对药物奖励的预期，以及在奖励到来时对这些奖励的敏感性降低。人们还会经历自我控制能力受损、压力增强和负面情绪。神经科学家已经确定了许多与这些状态和行为有关的大脑区域，包括执行自我控制的前额叶皮层和被认为整合自主神经信息与动机和情感，从而产生渴望体验的脑岛。
在赞根职业生涯的早期，他曾在马里兰州巴尔的摩的国家药物滥用研究所从事动物模型奖励处理研究。他了解到，电刺激大鼠的大脑会以与反复接触可卡因相反的方式影响参与奖励回路的某些受体。“我想，我们必须研究特定区域的刺激是否可以诱导成瘾行为的改变，”他说。2007 年，时任以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所研究员的赞根发表了一篇论文，证明了这一点。“这是有史以来第一项表明脑刺激（在大鼠身上）可以减少寻药行为的研究，”他说。“与此同时，我开始开发将这些动物研究应用于人类的应用。”
首批针对戒烟的重复 TMS 研究刺激了前额叶皮层，发现其效果令人鼓舞，但效果短暂。为了寻求更持久的影响，赞根和他的同事开始深入大脑，朝着脑岛方向探索。另一项 2007 年的研究发现，脑岛受损的人比大脑其他部位受损的人更有可能摆脱烟瘾。赞根的假设是，电刺激脑岛可能会产生类似的结果，从而干扰渴望。“如果我们降低脑岛皮层的兴奋性，我们将减少渴望，”他说。
首次人体试验中使用的标准“8 字形”线圈无法深入大脑以到达脑岛。因此，赞根使用了一种他在美国期间帮助开发的新设计，该设计可以到达大脑的更深层区域。该线圈的专利现在由马萨诸塞州伯灵顿的医疗技术公司 BrainsWay 持有，该公司开发了试验中使用的线圈，现在向治疗中心供应设备（赞根是 BrainsWay 的科学顾问）。其他研究人员现在正在研究赞根和他的同事开发的线圈如何用于靶向其他几个大脑区域。
出乎意料的解释
对 TMS 的研究发现，高频刺激通常会使大脑的某个区域更兴奋，而低频刺激可以降低活动。由于赞根和他的团队的目标是抑制渴望，他们预计针对脑岛的低频刺激会产生预期的效果。令他们惊讶的是，事实恰恰相反：高频刺激被证明是有效的。
对这种违反直觉的结果的一种可能的解释是，尽管高频 TMS 的急性效应是增加兴奋性，但重复刺激的长期效应反而是抑制性的。赞根说：“如果我们每天刺激病理回路，持续几天，我们[可能]会扰乱信息的处理。” “这是解释它的一种方式。”
然而，这并非唯一的理论。赞根说：“另一种理论是我们没有完全到达脑岛。” 支持该疗法的作用可能来自刺激大脑不同区域的观点可以在去年发表的一项针对脑损伤患者的研究中找到。由芬兰图尔库大学神经科医生尤霍·约萨领导的一个团队绘制了 129 名患者的大脑图，所有患者都有损伤区域。所有参与者在获得这些损伤时都是吸烟者，但其中 34 人在受伤后立即戒烟，此后就再也没有渴望过香烟。
那些戒烟者的脑损伤并非都在脑岛中。“许多导致吸烟成瘾中断的损伤并没有影响到脑岛，这表明脑岛并不是全部，”约萨说。然而，所有导致戒烟的损伤确实共享一个共同的大脑回路。约萨称之为成瘾缓解网络，其中大脑的许多部分形成不同的节点。其中一些区域是正节点，也就是说，这些区域的活动与其他地方网络中活动增加有关。其他大脑区域形成负节点，这些负节点与其他地方活动减少有关，这可能是由于与网络的抑制性连接。
这一发现可能对理解重复 TMS 如何帮助人们戒烟产生巨大的影响。这表明，为了使成瘾患者受益，刺激大脑活动的设备应以负节点为目标。在仔细研究赞根的工作后，约萨认为这可能正是他们的 TMS 疗法正在做的。“他们非常慷慨地分享了他们的线圈产生的场模型，而最强的激活实际上是在内侧额极皮层，”约萨说——他们网络中最大的负节点。“这与他们对该区域的兴奋性刺激完全一致，”他说（参见“电击和绘图”）。
_WEB.jpg?w=1350)
明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏达大学的精神科医生哈米德·埃克蒂亚里说，现在的证据指向额极区域是关键的治疗靶点。“当我们让人们接触与药物相关的线索时，额极区域会被激活，”他说。内侧额极皮层不仅与赞根打算靶向的脑岛相连，还与边缘系统的几个部分相连，如杏仁核和伏隔核。“这些对于唤醒，对于对药物感到兴奋非常重要，”埃克蒂亚里说。因此，刺激大脑的这一个区域可能会影响到许多其他与成瘾有关的区域。“我的想法是，当我们靶向额极区域时，我们正在以有益的方式调节那些皮层下区域，”埃克蒂亚里说。
精加工
随着研究人员了解如何以及在何处最佳地刺激大脑，重复 TMS 治疗可能会变得越来越复杂。可以以不同方式靶向多个区域的设备已经在开发中。约萨说：“这就是该领域正在缓慢发展的方向。” 例如，一些区域可以被激发，而另一些区域则被抑制。赞根说，BrainsWay 正在研发一种多通道刺激器。“我的实验室里有一个原型，”他说。
被靶向的区域不是与 TMS 相关的唯一变量：刺激的频率、强度、持续时间和模式也可能影响结果，治疗疗程的数量也是如此。其中大部分几乎没有被探索，更不用说优化了。约萨说：“参数空间是巨大的。” “我希望我们的发现有助于缩小空间部分，这样我们至少知道要靶向哪里。”
TMS 治疗成瘾的最佳管理方式的不确定性导致了各种各样的试验设计，这在一定程度上解释了为什么去年发表的对该领域总体上具有支持性的荟萃分析带有一个警告，即可用的证据使作者只能对他们的评估抱有较低的信心。为了解决这个问题，许多在该领域工作的研究人员已经开始在成瘾医学 tES/TMS 试验国际网络 (INTAM) 的旗帜下进行合作。他们的目标是分享方案并提出最佳实践，找出他们知识中的差距，并加速创建基于非侵入性脑刺激的有效成瘾治疗方法。该组织于 2019 年发表的一篇共识论文的主要作者埃克蒂亚里说：“我们需要一个由专家组成的村庄共同努力来解决这个问题。” “我们试图协调世界各地的努力，以确保人们了解不同实验室正在做什么。”
埃克蒂亚里还在追求另一种优化：个性化。“不同人的大脑差异很大，”他说。这意味着，例如，最佳刺激内侧额极皮层的确切位置可能因人而异。埃克蒂亚里和他的同事正在寻找使用脑成像来描述这些差异并提高靶向精确度的方法。由加利福尼亚州斯坦福大学的研究人员领导的一个团队已经在以这种方式个性化重复 TMS 治疗。一项使用名为 SAINT（斯坦福加速智能神经调节疗法）方案的临床试验发现，其活性治疗组的抑郁症状减轻了 53%，而接受假刺激组的抑郁症状减轻了 11% —— 这一结果促成了 FDA 于去年 9 月的批准。“这就是我们对尼古丁和其他类型的成瘾的想法，”埃克蒂亚里说。
许多研究人员希望重复 TMS 不仅对戒烟有效，而且对治疗广泛的物质成瘾甚至行为成瘾也有效。约萨和他的同事已经发现，与酒精滥用风险较低相关的脑损伤显示出与吸烟网络相似的连接模式7。“这并不能证明它与酒精中毒的发现完全相同，但它表明这些发现可能与其他滥用物质有关，”约萨说。
现在判断重复 TMS 是否会对成瘾医学产生其支持者设想的影响还为时过早。但即使在其目前的初始形式中，该技术也已被用于帮助一些人戒烟。迄今为止，受助人数可能不多，但对于那些对其有效的人来说，益处是巨大的。“我真的松了一口气，我戒烟了，因为孩子们、气味和我的丈夫都不喜欢烟味，当然还有健康问题，”布莱彻说。“我永远不会再吸烟了。”