记忆的持久性对我们的身份认同至关重要，没有它，我们以及任何其他动物都无法学习。因此，一些研究人员称大脑如何存储记忆为神经科学中最基本的问题，这一点也不足为奇。
在解答这个问题的努力中，一个里程碑式的进展出现在 1970 年代早期，即长时程增强作用（LTP）现象的发现。科学家们发现，电刺激连接两个神经元的突触会导致这种连接传输信号的能力长期增强。科学家们简单地说，“突触强度”增加了。这被广泛认为是记忆的潜在过程。强度各异的神经连接网络被认为是记忆的构成。
在寻找使 LTP 成为可能的分子过程中，两个主要竞争者脱颖而出。其中一个叫做 PKMzeta（蛋白激酶 Mzeta），当 2006 年的一项研究 表明阻断它可以消除大鼠对地点的记忆时，引起了轰动。研究人员推断，如果阻碍一个分子会消除记忆，那么该事件一定是大脑用来维持记忆的过程所必需的。随后，人们对所谓的记忆分子展开了大量的研究，许多实验似乎表明，它对于维持多种类型的记忆是必要且充分的。
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然而，该理论存在一些漏洞。首先，PKMzeta 是短寿命的。“这些蛋白质在突触中只能持续几个小时，在神经元中，可能只能持续几天，”纽约州立大学下城健康科学大学的神经学家 Todd Sacktor 说，他是 2006 年研究的共同资深作者。“然而，我们的记忆可以持续 90 年，那么你如何解释这种差异呢？”其次，PKMzeta 是在细胞中根据需要产生的，但随后它必须找到正确的突触。另一位 2006 年研究的共同资深作者、现任纽约大学神经科学家 Andre Fenton 说，每个神经元大约有 10,000 个突触，其中只有百分之几得到了加强。一些突触而不是其他突触的加强是这种机制存储信息的方式，但 PKMzeta 分子如何实现这一点尚不清楚。
Sacktor、Fenton 及其同事在《科学进展》杂志上发表的一项新研究 弥补了这些漏洞。该研究表明，PKMzeta 与另一种分子 KIBRA（肾脏和大脑表达的衔接蛋白）协同工作，KIBRA 连接到学习期间激活的突触，有效地“标记”它们。KIBRA 与 PKMzeta 结合，然后 PKMzeta 保持标记突触的加强。
实验表明，阻断这两个分子之间的相互作用会消除神经元中的 LTP，并扰乱小鼠的空间记忆。这两种分子都是短寿命的，但它们的相互作用却持续存在。“维持记忆所需要的不是 PKMzeta，而是 PKMzeta 与这种叫做 KIBRA 的靶向分子之间的持续相互作用，”Sacktor 说。“如果你阻止 KIBRA 与 PKMzeta 结合，你就会消除一个月前的记忆。”他补充说，在这一个月里，特定的分子已经被替换了很多次。但是，一旦建立，这种相互作用就会长期维持记忆，因为单个分子会不断补充。
这些发现支持了一个受到一些抵制的理论。在 2013 年，两项 研究 表明，基因工程改造为缺乏 PKMzeta 的小鼠可以形成长期记忆。此外，研究人员在早期研究中用于阻断 PKMzeta 的分子—称为 ZIP（zeta 抑制肽）—也消除了这些小鼠的记忆，表明它一定与其他一些分子相互作用。三年后，Sacktor 和 Fenton 提出了一个解释。研究人员发表了一项研究，表明另一种相关的蛋白质 PKCiota/lambda 介入并接替了 PKMzeta 在动物中缺乏 PKMzeta 的工作。PKCiota/lambda 在正常动物的突触中以少量且短暂的量存在，但研究人员发现，在缺乏 PKMzeta 的小鼠中，它的含量大大升高。他们还表明，ZIP 会阻断 PKCiota/lambda，这解释了为什么它会消除基因工程改造小鼠的记忆。
这成为了对 PKMzeta 研究的严重批评：ZIP 的作用不像最初认为的那样具有特异性。它不仅会阻断 PKMzeta 以外的分子，而且一项研究还 发现它甚至会抑制大脑活动。
这项新研究解决了这个问题。研究人员使用了两种不同的分子来阻断 PKMzeta 和 KIBRA 之间的相互作用。他们首先表明，这两种阻断剂都只阻止 PKMzeta 连接到 KIBRA。两者都没有阻止 PKCiota/lambda 这样做。实验表明，这两种阻断剂都能逆转正常小鼠的 LTP 并扰乱其记忆，但对基因工程改造为缺乏 PKMzeta 的小鼠的记忆存储没有影响。“当你有汇聚的结果用不同的方法显示相同的事情时，证据更值得信赖，”宾夕法尼亚州立大学的神经科学家 Janine Kwapis 说，她没有参与这项研究。“这真的很有说服力。”
结果表明，在正常的、非基因工程改造的动物中阻断 PKMzeta—但不是 PKCiota/lambda—会消除记忆，因此在通常情况下，iota/lambda 不可能对长期记忆存储至关重要，因为它在大脑中的存在并不能阻止记忆被消除。“我们成功了，”Sacktor 说。“[PKMzeta 至关重要] 这个结论是无可辩驳的。”Fenton 和 Sacktor 认为 PKCiota/lambda 是一个进化遗迹，它在很久以前就参与了记忆。一旦 PKMzeta 进化出来，它就取代了 iota/lambda，并且做得更好。但是，当科学家敲除实验动物中的 PKMzeta 基因时，动物会通过退回到 iota/lambda 来补偿。
这项研究也解释了一个先前令人费解的发现。在 2011 年，Sacktor 及其同事表明，增强大鼠的 PKMzeta 可以增强旧记忆。“你可以增强一个几乎但没有完全消失的记忆，”Sacktor 说。“这以前从未见过。”这是出乎意料的，因为不加区分地加强突触应该会削弱记忆，而不是加强记忆。“这是一个奇怪的发现，”石溪大学的神经科学家 Ryan Parsons 说，他没有参与这项工作。但它给了 Sacktor 和 Fenton 一个有用的提示。“这是一个线索，表明一定有什么东西在指定 PKMzeta 的作用位置，”Fenton 说，“然后我们开始寻找。”
两条证据让他们有理由怀疑 KIBRA。在人类中，KIBRA 基因的不同变异与记忆的优劣有关，而动物研究表明，干扰 KIBRA 会扰乱记忆。研究人员使用可视化 KIBRA 和 PKMzeta 之间紧密联系的技术发现，这些配对在他们刺激的突触中有所增加。这大概就是为什么增强 PKMzeta 可以增强记忆的原因。KIBRA 确保它只加强某些突触。“有一种假设认为，一定存在某种分子将 [PKMzeta 结合到突触]，”Parsons 说。“但直到现在，他们才能够识别出一个。”将这视为二十年努力的顶点是很诱人的，但科学家们坚持认为这仅仅是开始。他们的下一个议程是弄清楚是什么让这种相互作用持续下去。他们还在研究加强的突触在神经元上的分布。“它们是聚集在一起，靠近细胞体，[还是] 随机分布？”Fenton 问道。他说，了解答案可能会为治疗损害记忆的疾病（如阿尔茨海默病）提供信息。
作为一名神经学家，Sacktor 说他已经看到了这项工作对疗法的意义。“我看到通过基因疗法直接将蛋白质放入神经元的可能性越来越大，”他说，并补充说，能够使记忆恢复活力的想法不再是遥不可及的。例如，可以治疗创伤后应激障碍 (PTSD) 的药物，如果可以治疗创伤后应激障碍 (PTSD)，则更难以想象。“如果你想使用这种机制来针对不需要的记忆——这无论如何都会产生伦理问题——你必须找到一种方法使其特定于某些记忆，”Parsons 说。“我不知道那会是什么样子。”
其他问题依然存在。首先，有相互竞争的理论需要考虑。另一个“记忆分子”的竞争者是一种叫做 CaMKII 的酶。Sacktor 和 Fenton 认为 CaMKII 参与启动学习的过程，而不是长期记忆存储的机制本身，但并非所有人都同意。“如果我必须选择另一种分子，CaMKII 可能是最好的竞争者，”Kwapis 说。
似乎清楚的是，没有单一的“记忆分子”。无论是否有任何竞争者，PKMzeta 都需要第二个分子来维持长期记忆，并且还有另一个分子可以在紧急情况下替代。还有一些类型的记忆，例如将位置与恐惧联系起来的记忆，不依赖于 PKMzeta。没有人知道这些情况涉及哪些分子，PKMzeta 显然不是全部。Fenton 说：“有趣的可能性是，存在一种分子逻辑，说明如何以多种方式使用不同的组件来形成持久的记忆。”“无论是 PKMzeta 还是 CaMKII 还是其他什么并不那么重要，但识别出这种逻辑使我们能够去寻找正确的元素和相互作用。”