大脑释放的DNA可能导致压力和抑郁

新研究表明,来自线粒体的遗传物质可能在全身引发免疫反应

线粒体。彩色透射电子显微照片 (TEM),显示脂肪细胞(脂肪细胞)中的线粒体(蓝色)。

人类和其他哺乳动物通过一系列精心策划的进化适应来应对压力情况。当面对寻找下一顿饭的捕食者,或担心失去工作时,我们的身体会释放一系列应激激素。我们的心率飙升,呼吸加快,肌肉紧张,并出现汗珠。

这种所谓的“战斗或逃跑”反应很好地服务于我们的祖先,但它在现代生活中的持续激活是有代价的。科学家们开始意识到压力 常常加剧 多种疾病,包括抑郁症、糖尿病、心血管疾病、艾滋病毒/艾滋病和哮喘。一种理论希望通过将责任归咎于一个意想不到的来源——每个细胞内的微观动力源,来解释压力与如此广泛的破坏之间的联系。

我们的每个细胞都包含数百个小的豆状线粒体——亚细胞结构或细胞器,它们提供正常功能所需的能量。线粒体有自己的环状基因组,包含 37 个基因。我们仅从母亲那里继承这种线粒体 DNA,因此 DNA 代码的组成在代际之间保持相对一致。


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但是我们的战斗或逃跑反应对线粒体提出了极高的要求。突然之间,它们需要产生更多的能量来为更快的心跳、扩张的肺和紧张的肌肉提供燃料,这使得它们容易受到损害。然而,与细胞核中的 DNA 不同,线粒体具有 有限的修复机制。最近的动物研究表明,慢性压力不仅会导致海马体、下丘脑和皮层等大脑区域的 线粒体损伤,而且还会导致线粒体将其 DNA 释放 到细胞质中,最终进入血液。

遗传废弃物不仅仅是惰性的细胞废物。“这种循环的线粒体 DNA 的作用类似于激素,”哥伦比亚大学的心理生物学家 Martin Picard 说,他过去十年大部分时间一直在研究线粒体行为和无细胞线粒体 DNA。他说,线粒体 DNA 从细胞中的排出在某种程度上模仿了肾上腺响应压力而释放皮质醇。某些  细胞产生循环的线粒体 DNA,并且与肾上腺一样,它的释放也由压力触发。

为了证明心理压力会导致细胞释放线粒体 DNA,Picard 和他的团队设计了一个快速压力测试。他们要求 50 名原本健康的男性和女性在镜头前发表简短演讲,为自己辩护,反驳一项虚假指控。之后,研究人员采集了参与者的血液样本,并将其与他们在承受压力之前立即采集的血液进行了比较。尽管压力任务总共只持续了五分钟,但科学家们发现,参与者的血清循环线粒体 DNA 水平在测试后 30 分钟内增加了一倍以上。这些目前正在审查中的结果,为漂浮在我们血液中的线粒体 DNA 片段如何像多米诺骨牌一样一个接一个地将压力传递到身体的其他部位提供了第一个直接证据。

之前的研究已经提供了几个线索,表明循环线粒体 DNA 是压力的标志。2016 年,瑞典研究人员在《Translational Psychiatry》上发表研究结果,表明在 37 名最近尝试自杀的人的细胞外发现了线粒体 DNA 水平升高。今年早些时候,同一组科学家在Neuropsychopharmacology 上发表了另一篇论文,表明患有重度抑郁症的人循环线粒体 DNA 水平很高,并且这些水平在对抗抑郁药物反应不佳的患者中持续升高。

这些研究都是关于线粒体 DNA 的新兴研究领域的一部分,科学家们正在认识到,这些微小的细胞器对多种疾病都有影响。“线粒体 DNA 可能是你身体中最敏感的东西,”费城儿童医院线粒体和表观基因组医学中心主任 Douglas Wallace 说。“如果你的线粒体感觉到有问题,那么你身体的其他部分也会有麻烦。”

Wallace 在他自己的研究中表明,线粒体 DNA 突变在 自闭症谱系障碍 患者中比神经正常的成年人更常见。Picard 指出,过去几年的其他研究已将线粒体功能障碍与精神分裂症、阿尔茨海默病、关节炎和癌症联系起来——所有这些问题也已知会发生炎症。

但是,线粒体 DNA 从细胞泄漏出来是如何引发这种炎症的呢?2010 年的《自然》杂志论文 提供了答案:研究人员在其中证明了线粒体 DNA 在受伤后释放到血液中时,会调动促炎免疫反应的方式。由于线粒体的细菌起源及其环状 DNA 结构,免疫细胞认为它是外来入侵者。  当循环线粒体 DNA 与免疫细胞上的特定受体 TLR9 结合时,它们的反应就好像它们正在对外来入侵者(如流感病毒或感染的伤口)做出反应。免疫细胞释放称为细胞因子的化学物质,告诉其他白细胞它们需要在感染、炎症或创伤部位报到。

Picard 说,总而言之,对循环线粒体 DNA 的日益增长的理解为心理压力如何导致广泛炎症设定了时间框架。“线粒体是我们心理状态与涉及炎症的神经系统或其他疾病之间缺失的环节,”他说。

洛克菲勒大学的神经内分泌学家 Bruce McEwen 说,这是一种有趣的转变,它远离了疾病的传统解剖学方面,例如抑郁症患者的脑萎缩。但将抑郁症等疾病简化为大脑失衡或萎缩根本无法解释一切。“如果真是那样,你可以服用百忧解或[选择性]血清素再摄取抑制剂[SSRIs]来修复它,但现在每个人都意识到这不是它的运作方式,”他说。“否则,抗抑郁药会更有效。”

如果健康线粒体重要性的进一步证据继续出现,那么专注于调节细胞能量产生的药物可能会成为精神和生物疾病的新防线。

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