安妮·道尔顿一生的大部分时间都在与抑郁症作斗争。她很少与人交谈。她经常待在家里。对于这位曾经在华尔街投资公司工作的来自新泽西州的61岁老人来说，日子在“何必呢？”的感觉中拖延着。在尝试了十几种抗抑郁药物组合均无效后，两年前情况变得如此糟糕，以至于道尔顿接受了电痉挛疗法——正如她所说，“基本上他们会电击你的大脑”。
与道尔顿一样，过去一年中报告过重度抑郁发作的估计有1600万美国成年人中的大多数，即使在服用抗抑郁药几个月后也几乎没有缓解——一些研究人员表示，这个问题可能源于精神疾病的诊断方式。
客观的实验室测试可以从身体上确诊心脏病或癌症，但精神疾病的分类在某种程度上是模糊的，被归类为报告症状的集合。如果医生说他们情绪低落，并且符合九项总体标准中的至少四项，医生就会认为他们患有临床抑郁症。然而，抑郁症在不同的人身上可能表现不同：威尔康奈尔医学院的神经科学家和精神病学家康纳·利斯顿说，一个人可能会体重增加，大部分时间都在睡觉，而另一个人可能会体重减轻，感到焦虑，并且难以静坐。“我们像这样将人们归为一类，这一直是理解抑郁症神经生物学的一个巨大障碍，”利斯顿解释道。
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利斯顿及其同事发表在《自然医学》杂志上的新研究似乎指向了精神病学中长期寻求的目标——区分不同类型抑郁症的生物标记物。研究人员使用了一种称为功能性磁共振成像 (fMRI) 的非侵入性技术来测量大脑神经回路之间连接的强度。通过分析来自 1000 多人的 fMRI 扫描，其中约 40% 被诊断为抑郁症，该团队识别出四种抑郁症亚型。如果在更多研究中得到证实，这些发现可能有助于更清晰的诊断，并为针对个体患者大脑网络异常的个性化疗法铺平道路。
发表在 12 月的《自然医学》研究源于利斯顿在他早期关于压力的研究中做出的一个令人好奇的观察。作为一名医学博士/博士生，他用大鼠进行了实验，发现压力会减少大脑前额叶皮层（控制心理灵活性——将一个人的思维适应新情况和克服习惯性反应的能力）一个区域的神经连接。
利斯顿还研究了准备医学执照考试的学生的压力。与大鼠一样，压力下的学生在大脑回路中表现出异常的电活动，这些回路涉及心理灵活性。（幸运的是，在高风险考试后休息一个月，让他们有缺陷的网络得以恢复，这表明大脑比预期的更具弹性。）在利斯顿与威尔康奈尔精神病学家马克·杜宾进行的后期研究中，脑成像研究人员检测到抑郁症患者中类似的网路变化——但仅在这些患者的一小部分中。
这引起了利斯顿的兴趣。在他看来，压力或类似压力的东西会扰乱某些抑郁症患者的灵活性回路——而其他人则因不同的原因而患上抑郁症。这与抑郁症“不仅仅是一种生物学现象”的观点是一致的，利斯顿说。
这个想法与美国国立精神卫生研究所在 2008 年启动的一套新的优先事项研究领域标准相符，旨在鼓励研究精神疾病的科学家深入研究核心机制，而不是将疾病置于笼统的标签下。这种思维方式的转变激发了人们寻找一系列抑郁症生物标记物的热情——有毒的自由基、压力激素皮质醇，甚至表观遗传学（开启和关闭基因的环境触发因素）。纽约大学医学院精神病学和病理学教授努齐奥·波马拉说：“抑郁症太复杂了，无法简化为单一的生物标记物。” 他没有参与利斯顿的工作。目前，没有一种生物标记物被认为足够好，可以作为临床工具常规使用，但研究人员希望，最好的生物标记物有朝一日可以结合起来，以改善抑郁症和其他精神疾病的诊断和治疗。
为了寻找新的生物标记物，威尔康奈尔团队使用了一种称为静息态 fMRI 的方法来检查抑郁症患者和健康人之间大脑连接的差异。该程序在一个人躺在床上五分钟时扫描大脑——但结果数据复杂且混乱。大脑 fMRI 测量对受试者之间的微小差异很敏感，例如人们在扫描期间是否环顾房间或闭上眼睛。为了进行严格的分析，利斯顿知道他需要大量数据，远远超过他自己可以收集的数据。“我四处奔走，恳求我认识的很多人，以及一些我不认识的人，他们以与我们相同的方式收集了数据，”他说。他最终获得了来自全球 17 个研究地点研究的 1188 名个体（一些健康，一些抑郁症患者）的脑部扫描。拥有如此多的数据产生了足够的统计能力，以至于“我们不必将自己限制在[分析]大脑的几个区域”，利斯顿说。对于每个受试者，该团队检查了 258 个大脑区域，测量每个区域与其他区域的连接强度。
使用一种称为机器学习的方法，即计算机自学在数据中寻找模式，分析表明，根据 fMRI 测量的边缘系统和额纹状体区域的大脑连接差异，可以将抑郁症患者与健康对照组区分开来。边缘系统控制情绪，额纹状体网络帮助协调运动和认知功能。一个名为扣带回下部的脑区与抑郁症患者大脑的其他区域具有异常强的连接。
先前的影像学研究已表明这些区域与抑郁症有关，其中一些分析表明，连接性测量可以区分抑郁症患者和健康人。但威尔康奈尔团队被认为是第一个在独立人群中证实这些发现的团队——额外的分析被认为是科学严谨性的标志。“这代表了一种令人兴奋的方法，”波马拉说。“它为未来的研究奠定了基础。” 然而，他指出，大脑连接性数据并未解决抑郁症的潜在生物学问题。它没有解释细胞和化学信使层面正在发生什么——这些发现指导着新药的开发。尽管如此，他说，新的 fMRI 分析“超越了使用类似神经影像技术所做的工作”，通过根据连接性问题识别出四种抑郁症患者。大多数影像学分析仅仅区分了健康人和抑郁症患者。
在新的研究中，基于 fMRI 的亚类可以与特定症状联系起来。属于前两个亚型的患者报告说更疲劳，而后两个亚型的患者报告说更难感到快乐。这种亚型分类不仅对诊断有意义，而且可能对非药物治疗也有意义。相对于第二组和第四组，抑郁症亚型 1 的患者从一种称为经颅磁刺激或 TMS 的较新疗法中获益的可能性是三倍。这项技术使用磁铁在大脑受抑郁症影响的区域产生小电流。尽管该程序越来越受欢迎，但通常仅适用于对抗抑郁药没有反应的患者——像道尔顿这样的人。
2015 年，当道尔顿变得有自杀倾向，但觉得她无法忍受与电痉挛疗法相关的记忆丧失时，她来到杜宾的办公室接受 TMS 治疗。她的姐姐开车送她来做半小时的治疗，每周五天，持续四个星期。到第二个星期中期，“有些东西从我的大脑中升起了，”道尔顿说。“我更容易笑了。我没有那些自杀的念头了。一切对我来说都没有失去。我想，好吧，我可以做到。我可以每天起床并开始行动。”
杜宾说，TMS 有朝一日可以进行调整以治疗不同抑郁症亚型的患者。在像最近的研究中那样用 fMRI 扫描患者的大脑后，医生可以调整 TMS 磁铁，使其直接瞄准该患者大脑中连接异常的区域。“在未来五年内，我们可能会做到这一点，”他说。