您的大脑是一个能量消耗大户。它重量不到您总体重的 2%，但却消耗了您身体五分之一的能量。大脑从遍布 400 英里血管的血液中获取燃料——氧气和葡萄糖。如果将所有这些血管首尾相连，可以从纽约市延伸到蒙特利尔。
这些血管非常动态。它们调整血液流动以响应大脑时刻的需求。当某些大脑区域努力工作时，更多的血液会流向这些区域以帮助它们补充燃料。血管通过在需要供应增加的部位附近扩张来实现这一点。这种扩张会引导血液改道，就像繁忙商店中的顾客在新收银台开放时重新分配自己一样。
神经元的燃料是有限的，因此您的血管必须小心地编排每一刻以维持您的大脑。然而，如果大脑的血管与其神经元失去同步会怎样？如果血管未能输送更多血液以满足神经元的需求，这些细胞可能会挨饿。短期内，认知可能会受到影响。长期来看，整个脑细胞网络可能会萎缩。
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从历史上看，神经科学家一直将大脑中的血管视为平凡的道路，与它们支持的神经元无关。然而，一个城市需要它的道路。运输基础设施不仅仅是嘈杂汽车的管道，它深刻地改变了我们的运作方式。例如，当飓风桑迪袭击纽约时，水位上升和停电中断了人员、食物和物资的配送网络，使城市陷入停顿。
血流对大脑功能同样至关重要，并且有令人信服的理由认为，其中一个功能障碍可能会损害另一个功能。脑部扫描表明，健康个体的大脑与患有阿尔茨海默病、注意力缺陷/多动障碍、精神分裂症、抑郁症、自闭症或多发性硬化症（仅举几种疾病）的人的大脑行为不同。标准的解释是神经元活动偏离了典型状态。
不过，有一个问题。功能性磁共振成像 (fMRI) 是最广泛用于对大脑活动进行成像的技术，它测量血流变化作为神经元活动的替代指标。如果血流和神经元之间的关系脱轨，无论神经元在做什么，fMRI 扫描仍然会偏离常态。科学家们仍然不清楚哪些脑部疾病可能仅影响神经元，哪些也可能扰乱脑血流。
为了弄清真相，我的实验室已开始一项任务，以揭示血管和神经元可能在何时以及如何陷入不和谐。我们发现的证据表明，这种关系确实可能出错，并且可能导致甚至引起神经或精神疾病。幸运的是，我们可能已经拥有纠正大脑血流模式所需的工具。
血写的历史
二十年前，fMRI 彻底改变了研究人员研究人类思维的方式。这种成像技术可以生成大脑对刺激（声音、图片、暗示）做出反应的快照。它的魔力来自血红蛋白的独特特性，血红蛋白是红细胞中富含铁的蛋白质，负责在全身输送氧气。
只要氧气与血红蛋白结合，MRI 机器就看不到氧气。一旦氧气脱离，留下的脱氧血红蛋白就会获得 MRI 机器可以检测到的磁性。氧气是神经元的重要燃料，一般想法是，繁忙的神经元需要通过从遍布大脑的血管中获取氧气来补充能量供应。这个过程相当于神经元啃食三明治以保持能量水平。但事情变得有点棘手，因为 fMRI 扫描实际上并没有显示氧气被消耗。
当某个大脑区域的活动增强时，新鲜的含氧血液会涌入并冲走脱氧血红蛋白。这种新的氧气过剩被 fMRI 解释为神经元活动的信号。fMRI 检测到的不是您的神经元在啃食三明治，而是运送卡车为您送来一大份蛋糕和冰淇淋作为甜点。
科学家假设这些血流变化反映了附近神经元的活动。这些推论带有很大的警告。首先，血流反应是缓慢的——神经元在毫秒内放电，但相应的血流增加在事件发生后三到五秒达到峰值。因此，神经元显然不需要蛋糕和冰淇淋来激活。
第二个主要担忧是我们尚不清楚神经元如何与血管交流。研究人员仅粗略了解神经元信号传导的变化——其活动的幅度、频率和持续时间的差异——可能如何调整血流。第三，神经科学家几乎没有考虑过如果大脑的血流与神经元的需求不同步会发生什么情况。
我的同事和我认为，不匹配可能以多种方式产生。神经元发送给血管以提醒其需求的信号可能会被破坏。血管本身可能会失去一些灵活性——可能太容易收缩，或者过度扩张。急性脑损伤，例如中风或头部外伤，也可能使血管系统和受影响区域失去同步。
简而言之，fMRI 的核心前提是大脑血流的变化与特定的神经元事件紧密耦合。如果血管未能满足神经元的需求，其影响可能是巨大的。
奇怪的信号
为了真正确定是血流耦合破裂，而不是神经元本身出现问题，您需要一种方法来同时测量血流变化和神经元的微小电脉冲。这说起来容易做起来难。如果我们有一种强大的方法来实时绘制大脑中的神经元活动图，我们一开始就不需要 fMRI。
脑电图 (EEG) 是一种选择。它可以测量通过放置在头皮上的电极的神经元活动。然而，在 MRI 机器巨大的、电气噪声大的磁铁内部收集干净的 EEG 数据非常具有挑战性。研究人员仍在研究将技术结合起来评估人类大脑耦合的最佳方法。
在我自己的工作中，我们正在使用自制的显微镜，让我们能够直接观察活体啮齿动物的大脑。在一项于 2013 年发表的研究中，我们解决了 fMRI 数据中长期存在的谜团。几乎与这项成像技术出现的时间一样长，婴儿和幼儿的大脑扫描看起来与成人截然不同。在成人中，神经元活动的增加通常意味着 fMRI 信号的增加。在婴儿中，许多研究人员看到信号的减少。
我的学生 Mariel G. Kozberg 和我通过观察幼鼠出生后第一个月的大脑血流来探究这种奇怪现象。当我们对它们爪子施加轻微的电击（相当于轻柔的触摸）时，我们拍摄了动物暴露的大脑表面的高速电影。我们的图像向我们展示了这种刺激如何影响大脑中对应于爪子感觉的区域的血流。血液颜色的细微变化也告诉我们血液携带了多少氧气。
我们知道该区域的神经元对爪子的刺激做出了反应，但在最年幼的幼鼠中，我们的视频显示脑血流没有增加。事实上，我们看到大脑中的血流减少。通过观察不同年龄段的大鼠，我们发现随着时间的推移，血流反应逐渐开始类似于成年大鼠。这种模式向我们表明，新生儿大脑中的神经血管系统尚未同步。
在更多的实验中，我们发现当我们施加更强的刺激时，幼鼠的血压飙升，相当于新生儿的惊吓反射或使您心跳加速的突然震惊。这种血压升高导致血液不分青红皂白地涌入新生幼鼠的大脑。在成熟的大脑中，一种称为自动调节的系统就像一个防洪闸，可以防止血液激增。我们的结果表明，这种自动调节系统在发育中的大脑中也不成熟。
当然，这个想法是有道理的——发育中的大脑的许多方面都在变化。我们已经知道，婴儿出生后，新的神经元继续生长，并且新的连接形成，但也会随着大脑内部结构的整体轮廓成形而溶解。我们的团队假设，大脑部署血液的机制与这些其他过程同步发展。
我们的神经血管系统在生命之初就不完整这一事实引发了一些担忧。首先，fMRI 在大脑发育的早期阶段可能是盲目的。其次，我的同事和我开始相信，一些发育问题实际上可能源于神经血管机制成熟方式的异常。我们正在开始探索这种可能性，方法是构建新的儿童友好型脑成像技术，以评估婴儿和幼儿血管耦合的出现。
身心连接
其他重要的见解来自检查已知会影响血管和认知的疾病。以中风为例。在中风期间，阻塞或破裂的血管会导致大脑某个区域饥饿。如果该区域的血管无法找到重新路由血液供应的方法，神经元将开始死亡。
在这里，fMRI 扫描可能试图告诉我们比我们曾经认为的更多的信息。临床医生曾希望脑部成像可以帮助预测中风患者的康复情况。他们的想法是，如果脑部扫描显示中风影响的区域正在对刺激做出反应，则患者正在康复之路上。然而，事实证明，这些数据过于混杂，无法作为预言。一些显示出有希望的 fMRI 活动的患者并未良好康复，而另一些脑部扫描不太令人鼓舞的患者最终在该区域恢复了功能。
问题是，当血管本身受到损伤时，血流路径可能会被阻塞或损坏，并且任何数量的生物机制都可能发挥作用，试图挽救剩余的东西。在这种灾难中，对神经元活动的通常血流反应似乎几乎不可能继续。
然而，我们不必绝望。尽管血管系统可能没有使用其通常的语言，但 fMRI 仍然可以倾听。如果我们能够学会翻译其信息，我们或许能够了解大脑在中风后如何尝试自我修复，并更好地预测和指导康复。
在身体的其他部位，几种影响血管系统的疾病同样会影响大脑。糖尿病会损害血管并阻碍记忆力和注意力，并增加患痴呆症的风险。心力衰竭患者也会出现类似的认知问题。高血压和炎症——心血管疾病的风险因素——会增加一个人患阿尔茨海默病的可能性。
多年来，医生一直在关注这些线索和联系。例如，我们知道阿尔茨海默病有血流成分。在某些患者中，大脑接收到的总血流量低于健康状态。这种缺陷会使合成对学习和记忆至关重要的蛋白质变得更加困难。针对阿尔茨海默病这一方面的治疗侧重于提高全脑血流量，但收效甚微。
这些疗法可能错过了一个重要的线索。也许真正的问题是大脑对局部新鲜血液的需求反应不正确。研究表明的一种潜在机制是 β-淀粉样蛋白片段（形成阿尔茨海默病特征性斑块）可能会沿着血管系统的一部分积聚。β-淀粉样蛋白会引发一系列事件，从而减少大脑中可用的一氧化氮量。一氧化氮是一种重要的信号分子，可指示血管扩张。如果血流和神经元的耦合确实在阿尔茨海默病中出错，那么改善血液供应的调整（而不是仅仅确保更高的总流量）可能会为治疗某些形式的痴呆症提供新的策略。
许多研究注意到阿尔茨海默病、糖尿病和某些形式的心脏病患者的 fMRI 扫描中存在异常反应。如果这些异常现象表明血流调节正在减弱，那么就有可能进行干预，并在为时已晚之前拯救受威胁的神经元。
缺失的环节
关键的下一步是确定神经元和血管是如何交流的。我们有很多东西要学习。例如，人们很容易认为饥饿的神经元会耗尽局部氧气供应，从而引发血流增加，但现实并非如此简单。即使啮齿动物处于高压氧舱中，氧气饱和大脑，该动物仍然会在神经元努力工作的区域表现出血液激增。当有非常高水平的葡萄糖可用时，也会发生同样的事情。
因此，呼吁增加血液不仅仅是一个简单的“燃料不足”警报。寻找这一系列事件的重点主要集中在大脑的支持细胞上，特别是星形胶质细胞和周细胞。星形胶质细胞是星形细胞，与神经元交错分布，并且可以发现它们附着在血管上，像常春藤一样缠绕在旧排水管上。已知周细胞呈螺旋状缠绕在大脑的微小毛细血管周围。最近的研究表明，周细胞可能能够挤压和放松，从而使其能够微调血流。这两种细胞类型都可以改变大脑中的血流，但全貌尚不清楚。
我实验室最近的工作重点是另一个组成部分：血管本身。大脑的血管系统组织良好，粗大的动脉和静脉沿着表面分布。较小的血管分支并深入大脑组织，将血液输送到在神经元之间编织的密集微小毛细血管床中。为了观察精确产生 fMRI 扫描中看到的信号的一系列事件，我们使用高速相机拍摄了大鼠大脑表面的照片。
在刺激大鼠的爪子后，我们首先看到大脑感觉区域快速泛红，因为红细胞在表面下方的毛细血管床中变得更密集。在不到一秒的时间内，我们看到表面上的小动脉扩张，随后是它们分支出来的较大动脉。
通过更快地成像，我们发现了沿动脉传播的扩张波，在许多情况下，它与血流方向相反。该波的移动速度和距离超过了星形胶质细胞和周细胞单独解释的范围。有了这些数据，我们基本上有了一张带有性能统计列表的棒球卡。我们能否找到一个能够跑得如此快、跑得如此远的球员（或团队）？
我们的搜索没有花费很长时间。事实上，答案就在我们眼前。我们偶然发现了一篇关于身体肌肉中的血管如何以非常高的速度沿血管发送信号的论文，几乎就像电线导电一样。关键是血管的最内层，即光滑的内皮细胞镶嵌层。在动脉（或较小的细动脉）中，这一内层包裹在厚厚的平滑肌细胞外衣中。肌肉细胞能够挤压以收缩血管或放松以使其扩张。这些微小的肌肉细胞可以接收来自血管外部周围细胞的指令，或者可以由内皮细胞从内部指导。这种内层细胞可以使用一系列不同的信号传导机制来低语扩张或收缩的指令。
该系统的精妙之处在于，一旦一个内皮细胞听到需要血液，它就可以沿着血管的长度广泛传播这种低语。信号路径中的每个平滑肌细胞都会忠实地服从扩张的命令。这张图片与我们的棒球卡统计数据的匹配度太高，不容忽视。
证明这种秘密通路在大脑中起作用的最佳方法是尝试破坏它。我们使用了一种非常简单但精确的技术。我们向血液中注射了一种特殊的染料。当被明亮的蓝光照射时，这种染料会产生氧自由基，这些自由基只会损害内皮细胞。
我们选择了一条大脑表面的细动脉，并用激光照射出一条非常细的光线，以有效地在特定点切开血管的内皮。血管的外层保持完好无损。当我们再次刺激爪子时，我们发现破坏内皮的这个微小部分足以阻止扩张沿血管蔓延。
接下来，我们将激光照射到大脑表面的大面积区域，这阻止了表面上的所有动脉扩张。通过应用我们知道应该导致平滑肌细胞放松和扩张的化学物质，我们能够确认血管本身没有受到不可修复的损坏。这些实验告诉我们，内皮内的信号传导是在大脑中产生血流增加的关键组成部分。
我们的发现有一些有趣的含义。首先，如果我们能够准确地发现哪些信号告诉内皮细胞开始扩张波，我们最终可能会确定 fMRI 显示的是什么。同样重要的是，已知在身体其他部位调节血流的机制也参与到大脑中。这个结果听起来可能很明显，但直到现在，许多研究人员一直认为大脑中的血流遵循不同的规则。现在看来，影响全身心血管系统的疾病可能会对大脑健康产生直接影响。导致糖尿病患者发生足部溃疡的相同机制也可能解释认知症状。
修复血流
科学家和医生经常对开发脑部疾病药物的难度表示沮丧，原因很简单——与身体的其他部位不同，大脑有一道保护墙，称为血脑屏障，可以保护大脑免受血液中大多数分子的侵害。然而，内皮就是血脑屏障，因此它与血液中的化学物质密切接触。这种直接接触可能是好消息，也可能是坏消息。
好消息是，内皮是旨在治疗血流与神经元需求之间不匹配的药物的可及目标。无论神经血管功能障碍是原因还是症状，作用于大脑血管调节的药物都可以为以前被认为难以治愈的疾病提供治疗方法。
已经存在大量靶向血管系统的药物，包括止痛药和抗炎药，如阿司匹林和布洛芬。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂等降压药也属于这一类。甚至像伟哥这样的药物也会影响血管。坏消息是我们尚不清楚这些药物中的哪些可能对大脑血流的精心调节产生积极或消极影响。
幸运的是，我们已经拥有一个用于研究人类大脑血流的特殊工具：fMRI。我们可以使用 fMRI 来寻找神经血管功能障碍的迹象，方法是寻找不同疾病状态下正常反应模式的偏差。如果我们找到可靠的特征，fMRI 可能会成为诊断和监测神经血管疾病的有价值的临床工具，并可能帮助我们找到新的治疗方法。
我们的工作表明，我们不能再忽视大脑的血管系统，仿佛它只是平凡的基础设施。它是正常大脑功能中至关重要的合作伙伴。仔细检查大脑的血管系统，学习其语言，并了解其如何发育、衰老以及对损伤做出反应，最终可能会使我们更接近解开人类大脑的奥秘。