酒精成瘾的一个显著特征是，尽管有负面后果，仍强迫性饮酒。美国有 30% 的人在一生中的某个时候会经历临床定义的酒精使用障碍 (AUD)。超过一半的人可以康复，但仍有数百万人仅在美国就终生饱受酒精成瘾的困扰。德克萨斯大学奥斯汀分校的神经药理学家金伯利·尼克松说：“酒精使用障碍和过量饮酒比鸦片类药物夺走更多人的生命，人们往往会忘记这一点。”
大多数人即使大量饮酒或酗酒也不会发展为 AUD，但关于决定长期强迫性饮酒易感性的因素知之甚少。由范德比尔特大学的药理学家科迪·西西利亚诺和索尔克生物研究所的神经科学家凯·泰领导的一项新研究，描述了一种控制小鼠模型中强迫性饮酒的神经回路。该回路的活动可以提前数周预测哪些小鼠在有机会时会继续饮酒，尽管会产生负面后果。除了确定一种基于大脑的“生物标志物”来判断强迫性饮酒的易感性外，该研究还揭示了 AUD 以及可能是一般物质使用障碍治疗方法的新潜在靶点。
在周四发表于《科学》杂志的研究中，研究人员首先训练小鼠将声音与通过导管将糖输送到它们的笼子中联系起来。接下来，在“预酗酒”阶段，研究人员用酒精代替了糖。之后，他们给动物提供混合了奎宁的酒精（奎宁具有苦味，用作惩罚或“厌恶性”后果）。在“酗酒”阶段，小鼠要么无法获得酒精，要么每天可以在两到四个小时内无限量地获得水和酒精。在最后的“后酗酒”阶段，小鼠再次获得酒精，然后获得酒精加奎宁。研究小组根据小鼠在后酗酒阶段的酒精摄入量将它们分组。“低度饮酒者”饮酒很少，而“高度饮酒者”最初饮酒很多，但在重新引入奎宁后就不喝了。第三组“强迫性”饮酒很多，并且没有因添加奎宁而放弃。研究人员还使用了轻微电击作为惩罚，并观察到类似的饮酒模式，表明这些差异并非特定于奎宁。
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泰和她的同事怀疑大脑的两个区域在强迫性饮酒中发挥作用。内侧前额叶皮层 (mPFC) 是一个较高的大脑区域，参与行为控制和其他“执行”功能，例如判断和决策（这些功能在药物和酒精使用障碍中受损）。背侧导水管周围灰质 (dPAG) 是一个脑干区域，最著名的是它在疼痛中的作用，但泰和其他人此前已经表明，连接 mPFC 和 dPAG 的神经元会处理厌恶性体验。在这项新研究中，研究小组使用了一种称为钙成像的高科技成像技术，来可视化“mPCF-dPAG”神经元在预酗酒阶段开始时的活动。
尽管强迫性饮酒小鼠与其他组的小鼠在此阶段的酒精消耗量没有差异，但它们表现出明显的神经活动。在小鼠第一次舔酒精时，mPFC-dPAG 神经元的活动可以预测哪些小鼠会在研究后期阶段实际出现该行为之前三周发展为强迫性饮酒。“这就是令人兴奋的地方，”尼克松说，她没有参与这项研究，但对同一期《科学》杂志发表了相关评论。“这些动物（也许还有人类）存在一些个体差异，这使它们在未来可能会出现严重的症状。”
与其他小鼠相比，强迫性小鼠表现出更高比例的抑制性或类似刹车的信号，而不是兴奋性信号。研究人员认为，这种大脑活动模式会扰乱 mPFC-dPAG 回路中厌恶性信号的传输，从而降低对惩罚的敏感性。为了证明该回路以这种方式控制行为，他们使用了一种称为光遗传学的技术，使 mPFC-dPAG 神经元可以通过光进行控制。他们发现，“关闭”该回路会增加强迫性饮酒（小鼠更无视奎宁），而打开它则会模拟惩罚并减少酒精摄入。“你会在饮酒量方面得到持久的减少，这真的很令人兴奋，”泰说，“认为存在一些学习或可塑性变化，这种变化持续到特定的一天之后。”
mPFC-dPAG 大脑回路代表了一种新的治疗靶点。“这个脑干区域一直被忽视，”尼克松说。“这是一个我们没有考虑过的回路，它可能具有我们可以研究的新型药理控制系统。”泰和同事已经开始了这项工作。“我们正在寻找可成药的靶点——细胞表面上对该回路独有的小分子受体，”她说。“将来，如果我们可以诱导这些回路中的突触可塑性，我们可能不仅可以治疗精神疾病，甚至有望治愈它们。” 识别回路特异性神经受体对于避免副作用非常重要。
然而，许多基本问题仍然存在。“要了解该回路的作用，还需要做很多工作，”未参与该研究的剑桥大学神经科学家杰夫·达利说。“神经化学参与者是什么？这些抑制性和兴奋性信号的本质是什么？” 还不清楚使用奎宁或电击作为负面后果与人类成瘾的复杂心理现象有多大关系，在人类成瘾中，后果通常在时间上与该行为相距甚远。但泰声称，这里存在类似的情况，例如消费障碍（酒吧关门或价格上涨等）。“对于强迫性饮酒者来说，那些都是他不会犹豫的直接惩罚，”她说。
然而，主要的警告是，科学家们尚不清楚小鼠在回路中的信号编码以及预测性生物标志物的存在方面与人类有多相似。“这是我们现在需要探索的东西，”泰说。尽管如此，“即使是在大脑中存在一种可以预测随后发展为强迫性饮酒的生物标志物的想法，也是我们非常兴奋的一个重大突破。”