脑细胞通过机械脉冲而非电信号进行交流

一位留着波浪棕色头发、指甲涂着栗色指甲油的年轻女子躺在哥本哈根一家医院病房的轮床上。她伸出的左臂连接着电极。每隔几秒钟，空气中就会传来一声爆裂声——那是电击。每次，女子的手指都会抽搐。她畏缩了一下。那天她将接受数百次电击。

这位女子由几位身穿实验服的医生照看，她出租自己的手臂，获得了1000丹麦克朗，约合187美元。托马斯·海姆伯格是一位接受过量子力学和生物物理学训练的物理学家，他坐在凳子上，安全地避开干扰，用他的iPad素描着一项严酷实验的细节，他希望这项实验能产生深远的结果。

医生们给这位女子的手臂注射了麻醉药利多卡因——剂量足以麻醉她的肢体以进行手术。起初，她手臂上的神经对电击没有反应。但医护人员逐渐调高了电流。此时此刻，电击强度为40毫安，几乎是最初强度的10倍——类似于流经五瓦灯泡的电流。

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啪——又一次电击。女子的手像一条垂死的蛇一样抽搐。海姆伯格没有注意到，他只是盯着墙上的电脑显示器。屏幕上跃出一个波形，描绘着手臂肌肉和神经中的电信号，形成一个巨大的尖峰——这证明不断增加的电击已经开始克服麻醉。神经现在的放电强度与女子麻醉前一样强。海姆伯格很高兴。“书上写的东西，”他轻声说道，“与此相矛盾。”

海姆伯格在哥本哈根的尼尔斯·玻尔研究所工作，该研究所因物理学研究而闻名。他希望反驳书中写下的许多东西。我于2011年12月目睹的这项实验旨在调查一个长期存在的医学谜团。

医生们使用全身麻醉剂已有170年历史。他们发现了数十种有效的化合物。当以逐渐增加的剂量给药时，这些药物都会以相同的明显顺序使身体和大脑的神经功能沉默：首先是记忆形成，然后是疼痛感觉，然后是意识，最终是呼吸。这种相同的顺序发生在所有动物身上，从人类到苍蝇。

然而，没有人知道麻醉实际上是如何起作用的。一氧化二氮、乙醚、七氟烷和氙的分子结构差异如此之大，以至于它们不太可能像其他药物那样，通过与细胞中相同的蛋白质结合来发挥其共同作用。

海姆伯格认为，麻醉剂以一种完全不同的方式起作用：通过改变神经的机械特性。如果这是真的，那就意味着全身和大脑的神经细胞，或神经元，是机械机器，而不是科学家几十年来一直认为的电路。在海姆伯格看来，电脉冲仅仅是物理冲击波沿着神经传播的副作用，类似于声波的传播方式。他认为，麻醉剂通过浸入包裹神经纤维的脂肪膜中来使神经沉默，使它们变得太软而无法传递冲击波，就像吉他弦太松而无法拨动一样。

当我观看那次实验时，很容易将海姆伯格视为疯子。但在那之后的七年里，他和他的同事们已经推出了一系列证据：对机械波如何在单个神经细胞中移动以及膜可以膨胀和收缩多少以及多快的精细测量，以及显示麻醉剂如何改变这些特性的研究。其他科学家也开始对此产生兴趣。现在，海姆伯格正在为一项可能确凿证明他的观点的关键实验做准备：测量单个神经细胞在脉冲穿过时释放的热量。

海姆伯格的工作继续证明，神经脉冲比大多数生物学家可能意识到的要复杂得多。机械组件可能被忽视，因为历史上的一个偶然事件：50年前，现成的仪器可以很容易地测量神经元中微小的电脉冲，但不能测量机械脉冲。硬件限制影响了科学家们做出的发现以及哪些想法进入了主流科学思想。海姆伯格的实验现在正在重新开启一场数十年前的科学分裂。

机械神经元的故事为所有科学领域提供了关于偏见和历史偶然性的教训。它也可能改变我们对神经、大脑和智能的基本理解。科学家们一直在努力解释大脑如何在依靠神经元中电噪声且不可靠的蛋白质的情况下，实现面部识别和对话等艰巨的任务。海姆伯格正在展示机械波如何补偿这种噪声。如果他的理论被证明是正确的，他可能会改写生物学。或者他可能只是错了。

灼热的神经

科学家们长期以来试图解释的神经脉冲只持续一瞬间。踩到图钉，你的大脑会在不到一秒的时间内感受到疼痛。信号以高达每秒30米的速度通过神经纤维传播。

这些纤维类似于比头发还细的微小空心管道。管壁由油性的细胞膜形成。带电的钠原子和钾原子，称为离子，悬浮在膜的内外。到20世纪中期，研究人员已经学会将电极插入神经细胞，以监测膜壁上的电压。他们发现，当神经脉冲沿着膜传播并经过电极时，电压会在几千分之一秒内飙升。1952年，两位英国科学家，艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎，报告说，尖峰的发生是由于钠离子从膜外涌入膜内。然后，当钾离子从膜内涌出膜外时，电压恢复正常。霍奇金-赫胥黎模型成为现代神经生理学的基础。

霍奇金和赫胥黎于1963年获得了诺贝尔奖。但一些科学家继续挖掘出破坏他们模型的观察结果，海姆伯格重新创造了这些观察结果，即使其中一些科学家已被视为误入歧途。

市地知己，长期以来一直是美国国立卫生研究院的资深神经生物学家，就是其中之一。1979年，他进行了一项非正统的实验。他透过显微镜观察，小心翼翼地将一片闪亮的铂金放在一根细细的白色细丝上——这是一束螃蟹的神经纤维束，通过解剖动物的腿暴露出来——并将激光对准铂金。通过测量激光的反射，他可以检测到运动，从而显示神经束在电脉冲通过时是否短暂地变宽或变窄。他和当时他的博士后研究员岩佐邦彦进行了数百次测量。一周后，答案很明确：每次脉冲穿过神经纤维时，它们都会在几千分之一秒内短暂地变宽，然后再次变窄。

这种波动非常微小：膜表面仅上升了约七十亿分之一米。但这与通过的电脉冲完美吻合，证实了市地多年来一直怀有的怀疑：霍奇金和赫胥黎是错误的。

早在20世纪40年代，研究人员就注意到，当电脉冲通过神经纤维时，半透明的细胞会短暂地变得更加不透明。到1968年，市地和另一个团队发现了证据，表明当脉冲到达时，膜中的分子会物理地重新排列自身，然后在脉冲通过后恢复到原始构型。

还有热量。研究人员预计电脉冲会释放热量——电流流动时很常见。但几个团队发现了一些奇怪的事情。当脉冲疾驰而过时，神经纤维的温度升高了几百万分之一摄氏度，但在脉冲通过后，温度又迅速下降。热量并没有消散；相反，神经重新吸收了大部分热量，也在几千分之一秒内。对于市地来说，短暂的变宽、重新排列的分子以及加热和冷却都指向一个惊人的结论：神经信号不仅仅是一个电压脉冲；它在很大程度上也是一个机械脉冲。用电极倾听神经的科学家们错过了很多动作。

市地将余生都用于探索这些效应。他开始相信，它们并非起源于细胞膜，而是起源于紧邻膜下的蛋白质和碳水化合物丝层。根据他的理论，当电压脉冲到达时，细丝会吸收钾离子和水——导致它们膨胀和变暖——这个过程然后在脉冲通过后逆转自身。

随着市地追求这些想法，他逐渐与该领域脱节。其他因素也对他不利。在日本长大，他的英语说得不够流利。“你[必须]知道很多事情才能和他进行真正实质性的对话，”美国国立卫生研究院神经科学部门负责人彼得·巴瑟说，他认识市地20年了。“而且我认为很多人认为他并没有他实际那么深刻和敏锐。”尽管市地与来访的科学家合作，但他没有培养出能够传承他思想的学生门徒。

意识形态的分裂的象征是市地和另一位著名的美国国立卫生研究院神经科学家肯尼斯·科尔之间产生的意识形态竞争，科尔坚持主流观点。尽管两人从20世纪50年代到70年代在同一栋实验楼里工作，但他们几乎有15年没有说过话，除非在公开演讲中，一个人会通过站在听众席中提出尖锐的问题来破坏另一个人。

市地在1997年美国国立卫生研究院改组期间放弃了他的实验室，搬到了巴瑟实验室的一个小空间里。他继续每周工作七天，直到90多岁。2008年12月的一天，当他在家附近散步时，他失去了平衡，头部撞到了地面。一周后，他去世了，享年98岁。

到那时，市地的研究已经消失在人们的视野中。“我不认为有人质疑那些事情被看到了，因为他在实验室里很受尊敬，”马萨诸塞大学阿默斯特分校的生物物理学家阿德里安·帕尔塞吉安说，他从1967年到2009年在美国国立卫生研究院工作。相反，市地的发现“被解释为并非神经信号传导的核心”——只不过是电压脉冲的副作用。潜在的科学问题“没有得到解决”，他说。“一方进入了教科书，另一方没有。”

脂肪液体变成晶体

海姆伯格在20世纪80年代中期，在德国哥廷根的马克斯·普朗克生物物理化学研究所攻读博士学位时，偶然发现了市地的研究。很快，他发现自己沉浸在图书馆的长时间学习中，仔细研读旧论文。他最终会以不同于市地的方式将这些点连接起来。他认为机械波、光学变化和瞬时热量一定发生在全身和大脑的神经脂肪细胞膜中，而不是像市地认为的那样，发生在膜下方的蛋白质和碳水化合物丝中。

到20世纪90年代末，海姆伯格已经开始做自己的实验，压缩人工细胞膜，看看它们可能如何响应机械冲击波。这项工作揭示了一些至关重要的东西：膜的油性脂质分子通常是流动的且随机定向的，但它们接近化学家所称的相变。稍微挤压一下膜，脂质就会凝结成高度排列的液晶。

这些实验促使海姆伯格宣布神经脉冲是一种沿着神经膜传播的机械冲击波。当它前进时，它应该将膜的脂质分子挤压成液晶——一种相变，会释放少量热量，就像水结冰时一样。然后，当冲击波的尾端在几千分之一秒后通过时，膜会恢复到流动状态，重新吸收热量。短暂过渡到液晶并返回也会导致神经膜短暂地变宽，正如市地和岩佐在他们用激光照射铂金片时所看到的那样。

海姆伯格的实验更进一步。它们显示了冲击波和相变如何可能与脉冲通过时发生的电压尖峰联系起来。海姆伯格发现，他可以通过在膜上施加电压，简单地将膜推入其液晶状态。“人们在生物膜上施加电压已有70年左右的历史，但这些电生理学家中没有人检查过”液晶结构，他说。

教科书图表将细胞膜描绘成包裹在管状神经纤维周围的薄而被动的绝缘片。但物理学家们开始意识到细胞膜具有惊人的特性。它们属于一类称为压电材料的材料，压电材料可以将机械力转化为电力，反之亦然。石英手表就是根据这个原理运行的。这意味着沿着膜传播的电压脉冲将随身携带机械波。反之，沿着膜传播的机械波将表现为电压脉冲。

当海姆伯格和他的研究员安德鲁·D·杰克逊在2005年首次发表该理论时，他们仍然没有观察到这些机电脉冲中的一个在运动。海姆伯格的一位前学生填补了这一空白。2009年，马蒂亚斯·施耐德，一位现在在德国多特蒙德工业大学的生物物理学家，报告说他可以通过向人工膜施加电压脉冲来触发机械波。脉冲强度与神经细胞中发现的脉冲强度相似。冲击波以大约每秒50米的速度传播，类似于图钉触发的信号从脚到大脑的传播速度。到2012年，施耐德已经证实机械脉冲和电压脉冲是同一膜波的一部分。

然而，施耐德最重要的发现出现在2014年。神经脉冲的一个关键特征是它是全或无的。如果神经元接收到微弱的传入冲击，它就不会发出电压脉冲。如果冲击足够强，它就会发出脉冲。“存在一个阈值，”施耐德说。他发现他的人工膜上的机电波确实是全或无的。决定性因素似乎是膜是否被挤压得足够硬以迫使其进入液晶形式。他说，只有这样，“你才能得到脉冲。”

麻醉解释

海姆伯格最初为何会坚持这种神经和麻醉的观点？为了找出答案，我在我目睹医院实验的同一周拜访了他在尼尔斯·玻尔研究所的办公室。

海姆伯格的书架上有物理学家的书籍，而不是生物学家的书籍，里面堆满了已故德国物理学家的著作。其中一排是赫尔曼·冯·亥姆霍兹的布面精装书，亥姆霍兹在19世纪中期提出了热力学的一个关键前提，即能量可以改变形式，但不能被创造或毁灭。顺便提一下，亥姆霍兹还测量了神经脉冲的速度。“我发现绝对有必要阅读这些旧文本，”海姆伯格说。它们记录了能量、温度、压力、电压和相变之间基本联系的逐步发现。这些原则是海姆伯格关于神经功能的思想的基础，这是一个物理学家闯入另一个领域的思想。“热力学是我们拥有的最深刻的科学，”他说。“如果你懂热力学，你就是明智的。”

他很快指出了关于麻醉的流行解释中的弱点。生物学家认为麻醉剂通过结合并因此阻断离子通道来使神经沉默——离子通道是神经膜中的阀门，它们打开和关闭以允许钠离子或钾离子流过。生物学家说，离子的流动推动电压脉冲沿着神经纤维向下传播——通常被描绘成电信号。但由于不同的麻醉剂具有截然不同的分子结构，海姆伯格无法相信它们都能结合到离子通道。他带着一丝挫败感说，这种解释“完全是荒谬的”，仿佛在指出一些本应显而易见的事情。一定有“更深层次、更深刻”的东西在起作用。

海姆伯格的思想部分受到了一本名为《Studien über die Narkose》，或《麻醉研究》的旧书的影响，该书由欧内斯特·奥弗顿于1901年出版。它叙述了一个特别引起他注意的实验。奥弗顿取了数十种不同的麻醉剂，并将每种麻醉剂放入一个装有水和一层漂浮在上面的橄榄油的烧瓶中。他摇晃每个烧瓶，然后等待水和油再次分离。他测量了每种药物最终进入油中与水中相比的数量。一种麻醉剂在动物中的效力越强，它进入油中的程度就越高，这是一个惊人的结果，后来在现代麻醉剂中得到了证实。橄榄油和细胞膜由相同的油性分子组成，称为脂肪酸。海姆伯格推测，这些药物可能是通过浸入细胞膜，改变其物理特性来起作用的。

用合成膜进行的实验支持了这一想法。当海姆伯格向膜中注入麻醉剂时，它会阻止膜变成液晶。它通过降低温度（和升高压力）来实现这一点，在该温度（和压力）下，从流动脂质到结晶脂质的相变发生——就像盐或糖降低水的冰点一样。

海姆伯格推断，阻止膜中的这种转变将阻止机械脉冲沿着神经纤维向下传播，这解释了为什么麻醉剂会使神经麻木。值得注意的是，他预测应该有可能克服这种效应。为了产生更高的压力以使用电击来固化膜，你必须加大电流——这正是哥本哈根医院的医生对女子的手臂所做的事情。更强的电击确实克服了麻醉。如果麻醉可以通过用电力更用力地推动膜来克服，那么它也应该可以通过增加膜上的物理压力来逆转。

生物学家早在1942年就证明了这一点。他们使用了两种不同的麻醉剂，乙醇和氨基甲酸乙酯，使蝌蚪醉酒到停止游泳的程度。然后科学家们将这些动物放入高压氧舱中，并将压力提高到大气压的136倍。麻醉效果消失了：蝌蚪恢复了游泳。当压力降低时，动物再次变得静止不动。“这非常令人惊讶，”海姆伯格笑着说。“你怎么会有把醉酒的蝌蚪放在压力下的想法呢？”

对辩论零容忍

时至今日，海姆伯格仍然对生物学家对他想法的反应感到沮丧，他称之为孤子理论（孤子是一种自持波，它在传播时保持其形状）。尽管《美国国家科学院院刊》声望很高，但他自2005年在该杂志上发表他的理论以来，就一直面临反对。

一位批评者，渥太华医院研究所的著名神经生物学家荣誉退休教授凯瑟琳·莫里斯告诉我，整个研究路线都散发着物理学家的优越感，他们认为自己可以简单地进入一个不同的领域，并将人们纠正过来。她用她最喜欢的一句俏皮话概括了这一点：“在我看来，这正是物理学家所做的事情，他们说，‘我们可以将这头牛近似为一个点。’”

在某种程度上，莫里斯的反应是可以理解的。说神经是机械的也是电的，这是一回事。拒绝离子通道在神经传导中起作用的概念，则是另一回事——这是海姆伯格和施耐德在他们与主流生物学最大和最成问题的背离中所做的。先别管科学家们已经发现了数百种离子通道蛋白。或者离子流可以用药物选择性地改变。或者科学家们可以在蛋白质中创造的突变会改变神经元的放电方式。“他们只是轻率地忽略了大量的生物学，”莫里斯说，她花了30年时间研究离子通道蛋白。

海姆伯格和施耐德承认，这些蛋白质一定有某种功能。但他们指出了一些实验，其中一些是海姆伯格做的，表明即使没有通道蛋白，离子也可以流过人工膜。他们将这种流动归因于膜在流体相和液晶相之间转换时出现的瞬时孔洞，他们认为这发生在身体和大脑的神经中。

他们的怀疑主义反映了物理学中的一种文化倾向：一种认为所有事物都应该可以通过热力学原理来解释的信念。他们说，生物学家在专注于蛋白质时，忽略了这些原理。类似的清教徒主义可能促成了市地理论的最终被否定。前博士后岩佐在2017年末与我们交谈时说，他“不喜欢‘离子通道’这个术语”。岩佐说，这种反传统观点可能引导市地发现了其他人可能无法发现的东西，“但后来，它可能没有帮助”他。

布赖恩·萨尔茨伯格对此表示赞同。他在宾夕法尼亚大学研究神经物理学，并于1971年开始了他的神经科学职业生涯，偶尔与市地擦肩而过。“他是一位非常聪明的实验家，我毫不怀疑他测量到了神经厚度的真实变化，”萨尔茨伯格在今年早些时候说。“但他误解了它们。”萨尔茨伯格说，神经纤维暂时膨胀，因为电压脉冲通过部分是因为水分子通过相同的离子通道流入膜中，这些离子通道让钠离子进入，然后通过让钾离子流出的离子通道流回。

但另一个强大的因素可能有助于将市地推离视野——这对当今的所有科学都具有重要的教训。

空想家

有趣的是，放电神经的热能可能是主导神经科学的电信号能量的两倍。这些非电特性失宠的事实，部分可能源于历史的怪癖。

市地是一位有天赋的仪器制造者，他在二战期间的东京磨练了他的科学技能。面对严重的设备短缺，他用零散的电气元件组装了自己的仪器。多年后在美国，他利用这些技能制造了精美的、独一无二的仪器，用于测量神经细胞的热量或暂时膨胀。

这些设备和专业知识从未传到其他科学家手中。测量电神经信号是不同的。科学家们创造了易于转移的方法，例如将微小的电极插入细胞膜。随着这些技术从一个实验室传播到另一个实验室，神经信号的电视图也随之传播。“存在一种文化偏见，”帕尔塞吉安承认。“人们使用他们认为自己理解的工具进行观察，而不使用他们不理解的工具。这可能倾斜了思维。”

今天，技术差距开始消失。当我在2011年至2018年期间与海姆伯格联系时，他逐渐重复了一个又一个旧实验，使用现代技术来阐明市地和其他人在几十年前首次看到的令人惊讶的事情。2014年，海姆伯格重新进行了醉酒蝌蚪实验，使用合成膜代替动物：当他将压力提高到160个大气压时，麻醉剂的影响被逆转了——除了这一次，海姆伯格可以将这种效应直接与膜中的相变联系起来。2016年，他使用显微镜精确测量了单个细胞中市地和岩佐在1979年首次记录的机械波。

现年58岁的海姆伯格正在寻求资金，用于可能最重要的实验：测量神经脉冲或动作电位通过时产生的热量。市地测量了来自纤维束的热量，但海姆伯格计划使用微芯片来测量单个神经元的热量闪烁。这项实验可以解决对他理论的一个关键批评：神经膜从液体到晶体的短暂相变应该释放和重新吸收比市地看到的更多的热量。海姆伯格认为，旧的实验系统地低估了热量；因为他们测量了许多神经元，早期脉冲后的热量再吸收抵消了后期脉冲的热量释放。“真正的信号可能要高得多，”他在2017年末告诉我。如果他的测量结果得到证实，它们可能会支持他的主张，即膜传递机械波。

也许最重要的是，其他科学家正在介入——不受旧的、僵化的争端两极分化的局外人。亚利桑那州立大学的生物传感器工程师农建涛正在使用激光跟踪单个神经细胞中的机械脉冲——就像市地和岩佐所做的那样，只是涛将他的光直接反射到神经上，而不是微小的铂金镜上，这使得测量更加灵敏。他希望同时监测神经网络中的数百个单个神经元，用激光感应来回波动的机械波。这样的工作可以回答一个关键问题。“这些[机械]效应的存在是毋庸置疑的，”剑桥大学的神经科学家西蒙·劳克林说。“问题是神经元是否真的使用它们来做一些有用的事情。”

劳克林不研究机械波，但作为一位研究离子通道45年的人，他想象这些波可能影响小的蛋白质阀门。最近的实验表明，阀门对膜中的机械力极其敏感。如果机械波有助于打开和关闭离子通道，那可能会深刻改变我们对大脑的理解，因为放电神经元介导所有的思考。离子通道是出了名的嘈杂和不稳定的：即使是微小的热振动也会导致它们随机地弹出打开或关闭。信息论家们几十年来一直在努力解释大脑如何能够使用如此不可靠的通道来实现可靠的认知。但机械波可能意味着打开和关闭是有目的的。“这是一个确定的可能性，”劳克林说。

有迹象表明这可能是真的。哺乳动物皮层中的一些神经元似乎违反了霍奇金-赫胥黎理论。当它们以高频率放电时，它们的离子通道作为一个群体，比预期的更快地打开。一种解释是，通道对膜中的突然变化做出大规模反应——机械波的到来，或多或少同时打开它们，使它们能够比原本更快地放电。速度可能使它们能够以惊人的速度传输信息——这可能是认知的基本依据。在这种观点中，神经脉冲既是电的，也是机械的。

海姆伯格和施耐德在这一切中占据着一个奇怪的位置。他们或许有一天会分享诺贝尔奖。或者他们可能会一无所获，被同样困扰市地数十年的坚持所吸引。劳克林等一些神经科学家和涛等其他专家对机械波感兴趣的事实，似乎是物理学家们的一个重要突破口。但海姆伯格在2018年初与我们交谈时仍然坚定不移。“很多人试图做的是通过将霍奇金-赫胥黎模型与我们的观点结合起来，以某种方式拯救它，”他说。“但我个人……不会接受这两种模型之间的任何妥协。”

神经如何发送信号？

几十年来，科学家们一直认可一种标准的解释，说明神经细胞（神经元）如何在身体和大脑中传递信号：每个信息都以电脉冲的形式携带，电脉冲沿着细胞的长轴突传播，跳到下一个神经元。但现在，少数物理学家，他们对活动中的细胞进行了奇异的测试，表示信号实际上是沿着轴突波动的机械脉冲——类似于声波或地震波。一些研究人员表示，任何物理脉冲都只是电脉冲的副作用。解决这些争议可能会修改对大脑如何工作的解释。

主流观点：电脉冲

在传统观点中，神经信号在构成轴突外壁的膜中传递。膜由脂质分子组成。脂质层中的通道瞬间打开，让钠离子和钾离子（带电粒子）流过膜，然后关闭。随着打开和关闭沿着轴突向下推进，它会产生一个行进的电压脉冲。

新观点：机械波

在新观点中，神经信号也在轴突的膜中传递，但它是沿着轴突传播的冲击波。当波前推进时，它会挤压脂质分子，短暂地将它们从流体转变为液晶，使它们膨胀并释放热量。当波通过时，分子恢复为流体形式，收缩并重新吸收热量。