在一项生物化学的杰作中，科学家们从头开始拼凑出一种完整的蛋白质激素，并证明它在小鼠体内与天然版本的效果一样好。如果得到证实，完全合成促红细胞生成素（一种刺激红细胞生成的激素）将标志着生物疗法的生产和研究进入了一个新阶段。
没有人比纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的生物化学家塞缪尔·丹尼谢夫斯基更对这一历时十年的成就感到高兴，他领导了这个团队。“我们认为我们已经达到了一个重要的里程碑，”他说。“我感到非常自豪。”
但这已经是他的团队在一年多一点的时间里第二次发表这样的声明，引发了一场关于终点线到底在哪里，以及丹尼谢夫斯基是否达到了他和科学界为自己设定的崇高目标的哲学辩论。
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日本大阪大学的生物化学家梶原康弘说：“这是一项非常重要的工作。” 然而，他警告说，该团队的分析含糊不清，还有许多进展需要取得。“这个分子真的正确折叠了吗？”他问道。
完全回忆
促红细胞生成素，也称为 EPO，是肾脏自然产生的，并因其作为提高运动成绩的 环法自行车赛自行车运动员使用的药物而臭名昭著。更传统地，EPO 用于治疗癌症、艾滋病毒/艾滋病和慢性肾病引起的贫血。
与可以在化学实验室中精确设计的传统小分子药物不同，生物疗法是蛋白质和类似的生物分子，它们由植物、动物或细菌细胞产生，导致密切相关化合物的异质混合物。 制药商通常在中国仓鼠细胞的基因改造培养物中生产 EPO。与人类细胞中一样，这些 EPO 分子被各种糖链“修饰”，产生所谓的糖型的混合物，这些糖型具有不同的三维结构。
可能存在 50 多种不同的 EPO 糖型，其中一些似乎比其他糖型更有效，具有更高的稳定性或更长的血液半衰期。 但它们从未得到充分研究，因为单个糖型无法以纯净形式分离。 因此，科学家们长期以来一直希望能够化学合成单个糖型并对其进行测试。
化学家们通过构建简化的 EPO 版本取得了早期成功，这些版本具有生物活性，但在化学上与天然存在的 EPO 不同。 在 2000 年代初期，以合成紫杉醇（paclitaxel）（一种从小分子抗癌药物）而闻名的丹尼谢夫斯基将目光投向了合成与体内相同的 EPO。 但是，破解 EPO 和破解紫杉醇之间存在重要差异。“如果你的意思是单一实体，那么就没有所谓的 EPO，”丹尼谢夫斯基说。 “因此，当您着手进行全合成时，您在某种程度上定义了该目标是什么。”
第二次尝试
尽管如此，在 2012 年，丹尼谢夫斯基宣布成功，在《应用化学》杂志上宣扬了 EPO 的全化学合成。 然而，这项工作因将相对较小的糖连接到 EPO 的蛋白质支架上，以及合成 EPO 在细胞中生物活性非常低而受到批评。 事后看来，他承认，宣布胜利可能为时过早。
丹尼谢夫斯基说，他的团队今天发表在《科学》杂志上的新研究不容置疑。 研究人员加入了更大的糖，这些糖更能代表天然存在的糖。 事实上，在 2012 年合成中获得成功的技术在较大的糖中完全失败了。 “我们不得不重新开始，”他说：“回到绘图板，但不是回到洞穴。” 注射了新合成 EPO 的三只小鼠显示出幼红细胞数量的爆发式增长，其水平与注射了促红细胞生成素（一种商业 EPO）的小鼠相当。
《自然》杂志联系的科学家们一致赞扬了将 EPO 中所有 166 个氨基酸构建块串联在一起的技术壮举，但他们对该团队是否产生了纯糖型，是否正确折叠表示担忧。 德国拜罗伊特大学的生物化学家卡洛·翁弗扎格特指出，他们的化学构建块的纯度随着合成的每一步而降低，研究人员未能获得最终折叠蛋白的质谱图。 由于不确定合成了多少 EPO，他们将活性与商业 EPO 进行比较是不可靠的。 “最终产品的生物活性本身不能被视为纯度的衡量标准，”他说。
丹尼谢夫斯基对这些批评感到刺痛。 “这是一个非常苛刻的群体，”他叹了口气说。 “我们从未说过它是绝对纯净的，但它是一种糖型。” 他认为，批评他们未能获得质谱图是不公平的，因为没有人获得天然 EPO 的质谱图——只有其突变的、简化的形式的质谱图。 “这有点像在说，为什么林白没有飞越欧洲？”
本文经《自然》杂志许可转载。 该文章于 2013 年 12 月 12 日首次发表。