科学家们发现，目前在美国奶牛中传播的高致病性禽流感病毒H5N1毒株，仅需一次突变即可轻易附着于人类上呼吸道细胞。今天发表在《科学》杂志上的这项研究结果表明，病毒有可能通过一步突变变得更有效地在人际间传播，并且如果这种突变在自然界中广泛传播，可能会对新大流行病产生重大影响。
禽流感病毒表面布满了表面蛋白，使其能够与禽类细胞受体结合，从而使病毒进入细胞。禽类细胞受体与人类细胞受体不同，但这种差异“非常细微”，研究合著者、斯克里普斯研究所的生物化学家詹姆斯·保尔森说。“对于一种新的大流行性H5N1病毒，我们知道它必须将其受体特异性从禽类类型转变为人类类型。那么，这需要什么呢？”令他和他的合著者惊讶的是，这种转变只需要一个基因改变。
导致当前疫情爆发的特定组或进化分支的H5N1病毒于2021年在北美首次被发现，并已影响广泛的动物种群，包括野生鸟类、熊、狐狸、各种海洋哺乳动物，以及最近的奶牛。自从美国奶牛群中H5N1疫情于今年春季开始以来，人类病例主要与患病家禽或奶牛有关，并且大多数人类感染病例是轻微的，发生在高风险暴露的农场工人中（其中有一些值得注意的例外情况）。尚未出现人与人之间传播的迹象——病毒的受体结合偏好是阻止这种情况发生的关键障碍。
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“这显然是推测性的，但病毒越有可能更好地结合人类受体——这并非好事，因为它可能会导致人际传播，”科罗拉多大学安舒茨医学校区的免疫学家珍娜·古斯米勒说，她没有参与这项新研究。
该研究的作者专注于改变H5N1的表面蛋白之一，即血凝素，它包含允许病毒附着于宿主细胞受体并启动感染的结合位点。研究人员从得克萨斯州首例人类病例中分离出的病毒基因序列生成了病毒蛋白，该病例发生在一名接触受感染奶牛后感染禽流感的人身上。实验中未使用活病毒。然后，科学家们在血凝素的氨基酸链或蛋白质构建块中设计了各种不同的突变。一个单一的突变，即将序列中第226位氨基酸替换为另一个氨基酸，使H5N1能够将其结合亲和力从禽类细胞上的受体转变为人类上呼吸道细胞上的受体。
过去的研究表明，包括新论文中测试的突变在内的几种流感突变，在人类受体结合中非常重要，古斯米勒说。这些基因调整已经在以前引起人类大流行的流感病毒亚型中被标记出来，例如1918年和2009年的流感。但合著者、斯克里普斯大学的结构和计算生物学家伊恩·威尔逊解释说，过去的病毒通常需要至少两次突变才能成功地将其偏好转变为人类受体。“这令人惊讶。仅仅是这一个突变就足以改变受体特异性，”他说。
保尔森补充说，科学家们在新研究中测试的特定突变，此前曾在2010年家禽和一些人类的H5N1疫情爆发期间进行过研究，但它并未影响病毒的人类受体结合。“但病毒已经发生了微妙的变化，”保尔森说。“现在，这种突变确实会导致改变。”
威尔逊和保尔森指出，他们研究中突变的H5N1蛋白与人类受体的结合较弱，但比2009年导致“猪流感”人类大流行的H1N1病毒结合更强。“最初的感染是我们担心的引发大流行的原因，我们认为我们通过这种单一突变看到的弱结合至少相当于已知的人类大流行病毒，”保尔森说。该研究确实在血凝素的另一个区域，即224位的氨基酸中，发现了第二个突变，该突变可以与226位突变结合进一步增强病毒的结合能力。
古斯米勒对这些发现并不感到惊讶，因为226位突变在流感受体偏好中具有已知的意义，但她补充说，“当你看到真的只需要一次突变时，这永远不是好事。”这项研究“也为我们提供了一个思路，即我们应该关注什么，以及我们应该关注血凝素蛋白的哪些位点，以了解其改变和更好地感染我们的潜力。”
加拿大一名青少年最近因禽流感病情危重住院，其暴露情况不明。基因测序显示，一种与加拿大禽类中传播的毒株相似的H5N1毒株，在两个位置检测到突变，其中一个位置是226位——与新论文中研究的位点相同。科学家们不知道这两种突变中的任何一种是否是导致这名青少年病情严重的原因，但一些人表示担忧，这些变化可能表明病毒可能正在适应人类细胞。
保尔森说，在青少年病例和研究结果之间得出结论或进行类比还为时过早。例如，研究人员在研究中调整的氨基酸与加拿大病例的病毒序列中的氨基酸不同，他说。“有很多传言说，‘哦，天哪，那个氨基酸正在突变’，但目前还没有证据表明这实际上会给我们提供人类传播所需的特异性，”保尔森说。但他补充说，这个病例仍然意义重大。
今年报告的大多数人类禽流感病例都是轻微的。古斯米勒解释说，在过去的疫情爆发中，H5N1曾引起严重的呼吸道疾病，因为它倾向于与下呼吸道的细胞结合。“你基本上会引起病毒性肺炎，”她说。“但是，如果你增加与上呼吸道人类受体的结合”，正如这项研究做的那样，“那更可能看起来像你的普通感冒样症状。”她说，也就是说，喜欢上呼吸道的病毒，包括鼻子和喉咙，更可能通过咳嗽和打喷嚏传播。这可能导致通过人际接触传播更多。
更好的受体结合本身不一定导致疾病。其他几个因素也很重要，例如病毒在体内复制和增殖的能力。但附着到细胞是初始步骤，保尔森说。“我们希望不会发生的魔力是，所有这些事情都结合在一起，这样我们就有了第一次[人际]传播，并且它变成了一种大流行病病毒，”他说。