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来自 《自然》 杂志
英国科学家发现，肿瘤可能是一个多样性温床。正如不同类型的肿瘤具有不同的基因突变一样，同一肿瘤的不同部分也具有不同的基因突变。
发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究结果有助于解释为什么癌症如此难以研究和治疗。临床医生关于预后或最佳治疗方案的结论可能会因活检样本取自肿瘤的哪个部分而产生矛盾。
英国癌症研究中心伦敦研究所的查尔斯·斯旺顿领导了这项研究，他说：“这增加了另一层复杂性。” “这让登月看起来像在公园散步一样简单。”
作为临床试验的一部分，斯旺顿的团队对四名肾癌患者的肿瘤进行了详细分析。他们从试验期间的不同时间，从主要肿瘤的几个部分以及癌细胞扩散到的器官中收集了样本。然后，分析每个样本以查看其突变、基因活动模式和染色体结构。“我们使用了所有可能的基因组学技术。即便如此，我们才只是触及了表面，”斯旺顿说。
该团队利用其结果重建了每种癌症的进化历史。例如，第一位患者的肿瘤分裂成两条线。一小部分染色体数量是通常的两倍，并在患者的胸腔内播散了所有继发性肿瘤。另一条分支产生了其余的主要肿瘤质量。其他患者也出现了类似的结果。
令人困惑的多样性
主要肿瘤的多样性令人惊讶。只有三分之一的突变在所有 14 个样本中都很常见，四分之一的突变仅在一个样本中发现，而其他样本中没有。只有一个已知的肾癌基因——VHL——一直发生突变。斯旺顿和他的团队甚至发现了趋同进化的迹象：肿瘤以三种不同的方式使同一基因——SETD2——失效。“每个肿瘤中都存在着令人困惑的大量多样性，”他说。
这些结果表明，任何一次活检都只能提供一个更大景观的管窥。“我认为许多癌症研究人员凭直觉感觉到这种异质性的存在，但这项 [研究] 提供了确凿的证据，”南加州大学洛杉矶分校的癌症遗传学家达里尔·柴田说。
肿瘤的多样性可以解释为什么科学家一直难以找到临床上有用的生物标志物——由身体产生，指示癌症存在或性质的物质。生物标志物研究通常依赖于单一的活检，这可能会产生误导。在肿瘤的不同部分，斯旺顿的团队发现了与良好和不良预后相关的遗传特征。
这些发现还可以解释为什么许多治疗最终会停止起作用。癌症药物通常靶向具有特定突变的细胞，而这些突变可能只存在于肿瘤的有限部分。其他未受影响的细胞可能充当“进化储库”，使肿瘤再次生长，就像神话中九头蛇的再生头一样。
这可以解释为什么一些肾癌患者即使癌症已经扩散，如果外科医生切除他们的主要肿瘤，情况会好转。“通过移除多样性的进化储库，您可能会改善患者的结局，”斯旺顿说。“肿瘤适应环境压力的材料减少了。”
大额投资
现在，该团队希望找到肿瘤所有部分都存在的突变。这些将为药物提供最诱人的靶点，以及最可靠的生物标志物。但是，要做到这一点，斯旺顿说，这项研究需要在数十或数百个肿瘤中重复进行。
柴田说，DNA测序成本的下降将使这更可行，但斯旺顿指出，收集足够的活检仍然很昂贵，对结果数据的分析也很昂贵。“我们的服务器被堵塞了两到三个月，”他说。“我们将需要在计算和生物信息学专业知识方面进行大量投资。”
这项研究对癌症基因组项目具有直接意义，例如美国国立卫生研究院的癌症基因组图谱，该项目试图确定个体肿瘤的全部突变。这些都依赖于单次活检，对于许多癌症而言，很难获得具有足够空间分布的样本。
另一种方法是对单个样本进行多次测序。更大的深度将揭示小的、不同的细胞群，否则这些细胞群可能仍然隐藏。英国欣克斯顿惠康信托桑格研究所的安迪·弗特雷尔说：“这很可能是我们解决问题的主要方法”，他参与了最新的研究。但是深度测序很昂贵，弗特雷尔怀疑他们可能需要通过减少他们分析的基因组数量来妥协。“我们可能需要牺牲总体数量才能真正了解兔子洞有多深，”他说。
本文经《自然》杂志许可转载。这篇文章于 2012 年 3 月 8 日首次发表。