当理查德·尼克松总统在1971年1月的国情咨文中发起癌症战争时,他呼吁“像原子裂变和人类登月那样集中力量”。然而,在近40年和联邦政府资助的1000亿美元癌症研究之后,登月似乎是一项不那么艰巨的任务。
根据4月21日发表在《科学转化医学》杂志上的一篇评论,尽管人们对癌症的生物学特性了解了很多,但癌症患者的总体生存率仅略有提高。该评论的作者认为,制定策略将新药和现有药物与个体患者的肿瘤特征相匹配,是癌症治疗取得更大成功的关键一步——这项工作被称为个性化医疗。“我们已经到了一个地步,仅仅谈论个性化癌症医疗以及将这些目标纳入临床试验的重要性已经不够了,”他们写道。
生物学和基因组学研究表明,大多数类型的癌症都不是单一疾病,而是病因不同的复杂疾病。以乳腺癌为例:“当我们说‘乳腺癌’时,我们可能将15种不同的疾病归为一类,”杜克大学基因组科学与政策研究所应用基因组学与技术中心主任、共同作者约瑟夫·内文斯说。肿瘤基因组和基因表达的细微差异是导致药物在某些患者身上有效,而在另一些患者身上无效的原因。然而,大多数癌症药物(少数例外)的使用几乎没有关于哪些患者将从中受益的指导。“制定开发对所有患有特定疾病的患者都有效的‘重磅炸弹’癌症药物的目标是不现实的,”内文斯报告说。
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但是,检测这15种乳腺癌的细微差异或生物标志物,以便有针对性地用药,并非易事。“我们需要肿瘤样本来进行更复杂的分析,”内文斯说——这些分析可以检测基因突变和基因表达谱的变化。一个例子是20%的乳腺癌中生长因子受体HER2的表达增加。目前用于检测HER2水平的测试
。是最近一篇《纽约时报》文章的主题,文章中提到一位患者患有异质性肿瘤,肿瘤区域既有高表达区,也有低表达区。令人担忧的是,赫赛汀(一种可以治疗约30%的HER2过表达肿瘤的药物)具有严重的副作用,因此应避免在没有HER2异常的患者中使用。“我认为,这传达的信息是,这是一个我们必须处理的复杂过程。但是,能够富集可能产生反应的患者的能力,远远胜过不使用该测试,”内文斯说。
虽然通常会采集活组织样本来诊断癌症,但大多数临床研究(包括药物试验)在开始治疗前不会重新采集样本。但内文斯希望这种情况会有所改变。“我们认为,在目前的阶段,我们必须停止这个过程,”他说。“虽然我们不能说在每一种情况下,活组织样本的采集都将促进有效生物标志物的开发,但我们可以说,在没有这些组织样本的情况下,生物标志物的开发将是不可能的。”
生物标志物开发研究可以丰富研究人群,使其包含可能对特定药物产生反应的患者,这将增加临床试验产生更有意义益处的可能性。但是,收集和分析样本也会大大增加试验的工作量。“人们担心这会大大减缓临床试验的进展。但我们认为,当我们没有帮助患者时,进行更快的试验没有任何好处,”内文斯说。
时间不是唯一的限制因素。收集肿瘤活组织样本和进行这些复杂分析的成本很高。但内文斯表示,成本不是主要问题,它可以由国家癌症研究所等资助机构,甚至是由制药公司承担。“这不是‘成败攸关’的问题,”他说。“‘成败攸关’的是将此纳入仍能招募患者的试验中。”虽然强制性活检可能被视为“过于繁重”,但作者表示,证明生物标志物开发在指导有效治疗方面的作用将为患者提供额外的动力。最近在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行的一项个性化肺癌治疗试验招募了200名晚期肺癌患者,并从每位患者身上采集了活组织样本。同样,在新泽西州医学与牙科大学进行的一项新辅助乳腺癌试验中,377名乳腺癌患者提供了活组织样本。
癌症个性化医疗的理念并不新鲜。“个性化癌症护理”是美国临床肿瘤学会2009年年会的 theme,但作者写道,在那里展示的大多数研究都是在广泛的患者队列中进行的。“在未选择的患者人群中进行评估药物的试验,明知只有极少数患者会真正从药物中受益,这种做法应该停止,”他们写道。“为了患者,也为了我们所有可能成为患者的人,如果我们要在实施有效的癌症治疗和赢得癌症战争方面取得有意义的进展,我们就应该改变这种做法。”