1996年，查尔斯·索耶斯为首批针对癌症特异性基因突变的药物之一设计了早期临床试验。这种药物是伊马替尼，癌症是慢性粒细胞白血病，索耶斯——纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的临床肿瘤学家——看到那些因疾病而虚弱的患者在服用这种药物后迅速好转。“这令人难以置信地满意，”他说。
不幸的是，他随后看到许多癌症卷土重来，因为它们对药物产生了耐药性。
伊马替尼的经验给癌症生物学家带来了复杂的信息。这种药物现在由瑞士巴塞尔的诺华公司以格列卫或格列维克为名销售，突显了个性化医疗的潜力。弄清楚是什么突变导致了这种疾病，并设计一种药物来靶向它是技术上的胜利，随后又出现了两种药物来对抗新兴的耐药性。
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但是，通过用一种又一种昂贵的药物追逐突变来治疗癌症不是一种可持续的模式——尤其因为除了白血病之外，很少有癌症具有简单的、已知的遗传原因。“当我们知道突变并且可以制定治疗策略时，这令人兴奋，”索耶斯说。但到目前为止，在基因测序的时代，他补充说，“我们已经摘取了唾手可得的果实”。
生物学家现在对癌症了解了很多——比十年前了解得多得多。大约有 500 个基因与该疾病有关，而且这个列表还在增长。还有大约 100 种已批准的抗癌药物，其中一些药物，如伊马替尼，专门针对这些基因中的突变，此外还有手术和放射等较旧的疗法。
但是所有这些知识还不够：即使在人们可以获得最新疗法的国家，死亡率的改善也已放缓。高达一半的癌症可以通过改变饮食和锻炼、鼓励人们戒烟以及消除污染等环境风险来预防，但其他方面的收获将更加困难。为了征服癌症，研究人员需要回答一些基本的科学问题。在这里，《自然》杂志着眼于其中三个最紧迫的问题。
如何克服耐药性？
为了对抗耐药性，研究人员正在研究癌症基因组，提出设计新药的新方法，调配联合疗法——甚至回顾达尔文的进化论。
伦敦癌症研究所癌症治疗学负责人保罗·沃克曼说：“从达尔文主义的角度来看，肿瘤是一个生态系统，是不断突变的细胞的混合物。”“你将非常强的选择压力（即药物）放入这种混合物中。”那时就变成了适者生存。许多细胞死亡；另一些细胞则使用多种策略来生存和繁荣。这些策略可能包括产生将药物冲洗出去的蛋白质泵、增加 DNA 修复率或使用替代分子途径来恢复药物阻断的任何功能。靶向药物导致了遗传复杂性：“这些疗法本身可能会驱动肿瘤变得更加异质，”英国癌症研究中心的伦敦研究所的医学肿瘤学家查尔斯·斯旺顿说。
更好地了解肿瘤细胞的潜在遗传多样性可能有助于研究人员找出如何解决耐药性。因此，斯旺顿和其他人正在利用越来越快、越来越便宜的 DNA 测序技术。斯旺顿说，到目前为止，看起来好像每个肿瘤都有一组核心突变，这些突变在其所有细胞中共享。他称这些为肿瘤的“树干”。肿瘤内细胞的亚群有其自己独特的共享突变集；他称这些亚群为“分支”。治疗修剪一些分支，同时保留另一些分支，然后这些分支重新填充肿瘤。
研究人员现在正试图观察患者的肿瘤进化。一项名为 TRACERx（通过治疗跟踪癌症进化）的研究将使斯旺顿和一大批合作者能够观察 850 名肺癌患者从诊断到治疗的全过程。在治疗前后从肿瘤内的多个部位采集活检样本，然后通过对肿瘤基因组中编码蛋白质的部分进行测序来分析这些样本。比较这些活检样本应能确定哪些突变与耐药性有关。这些类型的研究可能有助于遗传学家编写斯旺顿所说的“癌症进化规则手册”，该手册可用于预测肿瘤进化，而无需进行重复的测序研究即可为未来的患者提供正确的治疗方法。
其他研究人员警告说，遗传学只能提供肿瘤异质性和耐药性图景的一部分。肿瘤如何使用这些基因的变异——它们被调节和表达的方式——也使肿瘤能够产生耐药性。“对药物没有内在耐药性的细胞将在治疗期间重新连接其电路以变得耐药”，而根本没有任何遗传变化，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的细胞生物学家琼·布鲁格说。
即使不完全了解肿瘤在化疗面前如何进化，研究人员也在提出克服耐药性的方法。使用多种药物的组合可以减少肿瘤的选择。在这里，科学家们从抗逆转录病毒鸡尾酒疗法的成功中汲取灵感，这种疗法可以控制艾滋病毒。与癌症一样，艾滋病毒具有巨大的遗传多样性并且进化迅速，但正确的药物鸡尾酒疗法已将艾滋病毒感染从许多人的死刑判决转变为可控制的长期疾病。癌症提出了更严峻的挑战。艾滋病毒只有 9 个基因，而我们大约有 20,000 个基因，这使得人类癌细胞复杂得多。研究人员仍在努力弄清楚如何制定真正有效的智能联合疗法。
马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症治疗和诊断负责人詹姆斯·多罗肖夫认为，找出联合疗法的最佳方法是通过蛮力测试可能性。美国国家癌症研究所一直在体外测试 5,000 种药物组合对 60 种癌细胞系的作用；然后筛选有希望的候选药物在小鼠体内的毒性。结果尚未公布，但多罗肖夫说，新的和意想不到的组合正在出现。
沃克曼的小组正在使用基因网络的计算机模型来筛选数千种可能的药物组合和基因，以找到可能的协同作用。他同意联合疗法是克服耐药性的唯一途径，但也认为需要新药。他估计只有 5% 的已知癌症基因是药物靶点。“如果我们不能针对其他 95% 的基因制造药物，”他问道，“我们如何在地球上建立能够治愈疾病的联合疗法？”
更困难的是，一些致癌突变通过沉默通常有助于阻止肿瘤形成的肿瘤抑制基因起作用。沃克曼说，开发一种药物来阻止某种物质的缺失是一项重大挑战。与癌症相关的一些基因产生的蛋白质结构未知；没有结构，化学家就无从下手。因此，至少在目前，许多癌症基因仍然是无法靶向的。
健康组织和基因如何参与其中？
癌症不仅由坏细胞或坏基因引起，而且还由好基因没有做正确的事情引起——癌症的这一方面研究和对抗起来都非常复杂。
加利福尼亚州劳伦斯伯克利国家实验室的生物工程师米娜·比塞尔看到了制药行业在很大程度上忽视的一个领域的潜力：肿瘤内部和周围的支持性结构和非癌细胞，称为肿瘤微环境。来自这种微环境的信号可以阻止具有致癌突变的细胞变成癌细胞，而将肿瘤细胞置于不同的环境中可以使其变为良性。“我们需要治疗性地修复微环境，”她说。
马萨诸塞州剑桥市科赫综合癌症研究所副主任杰奎琳·李斯表示赞同。她说，重要的是不仅要考虑杀死癌细胞，还要考虑靶向支持它们的过程、肿瘤细胞和非肿瘤细胞以及免疫系统之间的相互作用。如果没有来自邻近细胞的某些类型的信号模式，肿瘤就无法茁壮成长。“传统的药物筛选错过了这一点，”李斯说。
李斯正在研究一种称为癌症休眠的过程。一些癌细胞在肿瘤的繁荣时期处于静止状态，但如果在手术后遗留下来，可能会被重新激活。李斯正试图确定这是如何发生的，以及正常细胞在休眠和激活过程中起什么作用。
静止的肿瘤细胞不太容易受到化疗的影响，因为治疗的目标是分裂细胞，而静止细胞不参与正常的细胞生长和分裂周期。
唤醒这些细胞需要哪些来自微环境的信号？李斯说，手术和治疗后的炎症——免疫系统激活的迹象——可能会启动静止细胞。然后，肿瘤细胞必须启动其引擎。“它必须重新启动整个蛋白质程序，这需要 48 小时，在此期间，它正在利用与正常周围细胞的相互作用，”她说。正确的药物以正确的顺序可以帮助控制这个过程。化疗之前可以使用唤醒静止细胞的药物。然后，抑制串扰的药物可以防止它们在治疗后重新启动肿瘤。
如果可以加速，免疫系统可能能够自行做到这一点。癌细胞建立了许多防御机制来抵抗免疫系统的攻击，包括表达使一类重要的免疫细胞失活的受体。在过去的几年里，阻断这些受体的药物在临床试验中引起了极大的轰动。这些药物被称为免疫检查点抑制剂，似乎释放了免疫系统天然的抗癌活性。但索耶斯说，它们并非对所有患者都有效，研究人员尚未弄清楚原因。对于这些患者来说，靶向肿瘤、支持细胞和免疫系统的联合用药“可能会扭转局面”，他说。
李斯同意。她说，成功治疗癌症可能需要从多个方面攻击肿瘤，传统的疗法需要新的疗法来支持，这些新疗法可以激活免疫系统并沉默肿瘤与其环境之间的某些相互作用。
癌症如何扩散？
大多数癌症死亡的原因——约占 90%——不是原发肿瘤，而是称为转移瘤的继发性肿瘤，这些肿瘤已在身体其他部位发展。有时，这些转移瘤会在患者被认为已治愈后几十年才变得明显。因此，更好地了解转移将有助于预防大量癌症死亡。“我们需要更多地关注继发性肿瘤，”加拿大伦敦健康科学中心转化乳腺癌研究主任安·钱伯斯说。
马萨诸塞州剑桥市怀特海生物医学研究所的癌症生物学家罗伯特·温伯格说，到目前为止，转移过程的开始已经很清楚了。一些癌细胞变得运动和具有侵略性，并进入血液。一些在远处部位离开循环系统，其中一小部分可以在那里开始新的肿瘤（C. L. Chaffer 和 R. A. Weinberg《科学》杂志331, 1559–1564; 2011）。温伯格说，令人难以置信的是，这些细胞中的任何一个都能存活下来，更不用说播种新的肿瘤了。“最大的未解之谜是癌细胞如何在远处组织中适应并谋生，”他说。例如，大脑或骨髓中的环境与前列腺或乳房中的环境非常不同，肿瘤可能在那里开始其旅程。可能存在不同水平的葡萄糖和氧气，或者异物组织可能或多或少呈酸性。人们认为肿瘤细胞依赖于其原生组织中的生长因子、蛋白质信号和其他令人鼓舞的信息。尽管如此，一些细胞仍会在其他部位形成新肿瘤。温伯格推测，这涉及的不是突变，而是基因表达的广泛变化。
也许比细胞如何在新的地方茁壮成长更令人困惑的是，它们在到达和引发继发性疾病的生长突增之间的时间里做了什么。“癌细胞到达远处器官，逃离血液——然后在那里静坐十年，什么也没发生，”德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的肿瘤生物学家克劳斯·潘特尔说。“有些东西阻止了它们增殖，然后有些东西激活了这些细胞。”
那些信号是什么尚不清楚。钱伯斯说，研究这个问题的人还不够。“肿瘤休眠令人沮丧——就像看着油漆变干一样，”她说。“人们不想看肿瘤不生长。”
研究转移还存在其他障碍。已经长到足以引起健康问题并被检测到的继发性肿瘤通常不会进行活检，因为患者的健康状况很脆弱。而且很难获得转移早期生长阶段的图像：它们太小而无法在影像扫描中显示出来。此外，钱伯斯指出，即使人们对预防或减缓肿瘤扩散的药物有想法，今天的临床试验也没有被设计来显示这种效果。试验倾向于招募患有晚期疾病和已确诊转移瘤的患者。她说，药物预防癌症扩散的潜力在这个群体中是看不到的，因为为时已晚。
要治疗已经扩散的癌症，需要更多地了解转移的机制。首先，研究人员必须弄清楚肿瘤中异质细胞混合物中的哪些细胞能够扩散，以及它们与其他细胞有何不同。
布鲁格开发了一种寻找这些肿瘤起始细胞的方法。她在实验室的研究人员从原发肿瘤活检中取出约 100 个细胞，将它们分离、克隆，并给每个细胞一个独特的遗传条形码。布鲁格说，然后他们维持一组体外细胞，并将另一组注射到小鼠体内。具有转移倾向的细胞将长成肿瘤，一旦长成，研究人员就会取出它们，并使用条形码记录哪些细胞开始了新的肿瘤。然后，布鲁格可以回到培养皿中的细胞，研究它们与未转移细胞的区别。
另一种方法是在患者的血液中寻找肿瘤细胞，这是癌症的转移通道。这些循环肿瘤细胞可能掌握着转移之谜的一些答案——它们的行列中必须包括一些将形成继发性肿瘤的细胞。一旦分离出来，就可以对它们进行测序和成像，并且可以将其基因的表达与原发肿瘤的基因表达进行比较。
癌症生物学的许多关键细节仍然难以捉摸，但新技术正在帮助研究人员获得它们。快速发展的基因组学和生物信息学技术正在通过预测使用哪种药物以及以何种组合使用来帮助克服耐药性；新的模型正在提供对正常组织和癌组织之间相互作用的深入了解；现在可以在转移细胞形成肿瘤之前找到它们。
鉴于这种进展，资深研究人员找到了乐观的理由。“二十年前，我本以为其中一些问题是棘手的，”多罗肖夫说。“但现在，我不这么认为了。”
本文经许可转载，最初于 首次发表 于 2014 年 5 月 28 日。