生物钟在多种尺度上运行

生物心理学家约翰·吉本将时间称为“原始背景”：这是每个时代所有生物都感受到的生活事实。对于在黎明时展开花瓣的牵牛花，对于秋天向南飞的鹅，对于每17年成群结队的蝗虫，甚至对于在每日周期中产生孢子的低等粘菌来说，时间就是一切。在人体中，生物钟记录秒、分钟、天、月和年。它们控制着网球发球的瞬间动作，并解释了时差的创伤、月经激素的每月激增和冬季忧郁症的发作。细胞计时器甚至可能决定你的生命何时结束。生命滴答作响，然后你死去。

所涉及的起搏器就像秒表和日晷一样各不相同。有些是精确且不可变的，另一些则不太可靠但受意识控制。有些是由行星周期设定的，另一些是由分子周期设定的。它们对于大脑和身体执行的最复杂的任务至关重要。时间机制提供了关于衰老和疾病的见解。癌症、帕金森病、季节性抑郁症和注意力缺陷障碍都与生物钟的缺陷有关。

这些计时器的生理机制尚未完全了解。但是，神经学家和其他时钟研究人员已经开始回答人类在第四维度体验中提出的一些最紧迫的问题。例如，为什么看着水壶永远烧不开。为什么当您玩得开心时时间飞逝。为什么熬夜会导致消化不良。或者为什么人类比仓鼠活得更久。时钟研究解决更深层次的时间存在难题只是时间问题。

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精神秒表

如果这篇文章引起了您的兴趣，那么您花在阅读上的时间将会很快过去。如果您感到无聊，时间就会变得很慢。这是大脑中“秒表”（所谓的间隔计时器）的怪癖，它可以标记从几秒到几小时的时间跨度。间隔计时器可以帮助您计算出必须跑多快才能接住棒球。它会告诉您何时为您最喜欢的歌曲鼓掌。它可以让您感知到闹钟响后您可以在床上躺多久。

间隔计时利用大脑皮层（大脑中枢，控制感知、记忆和有意识的思想）的更高认知能力。例如，当您开车接近黄色交通信号灯时，您会计算黄灯亮了多久，并将其与您记忆中黄灯通常持续多久进行比较。“然后您必须判断是踩刹车还是继续行驶，”现任职于克利夫兰诊所卢鲁沃脑健康中心的 Stephen M. Rao 说。

Rao 使用功能性磁共振成像 (fMRI) 进行的研究指出了大脑中参与每个阶段的部分。在 fMRI 机器内部，受试者听两对音调，并判断第二对音调之间的间隔是短于还是长于第一对音调之间的间隔。参与该任务的大脑结构比未参与该任务的大脑结构消耗更多的氧气，fMRI 扫描每 250 毫秒记录一次血流和氧合的变化。“当我们这样做时，首先被激活的结构是基底神经节，”Rao 说。

基底神经节长期以来与运动有关，它也已成为寻找间隔计时机制的主要嫌疑对象。基底神经节的一个区域，即纹状体，容纳着一组连接非常紧密的神经细胞，这些神经细胞接收来自大脑其他部分的信号。这些纹状体细胞的长臂覆盖着 10,000 到 30,000 个棘，每个棘从另一个位置的不同神经元收集信息。如果大脑像一个网络一样运作，那么纹状体棘神经元就是关键节点。“这是大脑中为数不多的可以看到数千个神经元汇聚到一个神经元的地方之一，”杜克大学的 Warren H. Meck 说。

纹状体棘神经元是 Meck 与吉本（吉本在哥伦比亚大学工作直至 2001 年去世）共同开发的间隔计时理论的核心。该理论假设大脑皮层中存在一组神经振荡器：神经细胞以不同的速率放电，而无需考虑其邻居的节奏。事实上，已知许多皮质细胞以每秒 10 到 40 个周期的速率放电，而无需外部刺激。“所有这些神经元都在按照自己的计划振荡，”Meck 观察到，“就像人群中说话的人一样。它们都没有同步。”

皮质振荡器通过数百万个信号携带臂连接到纹状体，因此纹状体棘神经元可以窃听所有这些随意的“对话”。然后，某些东西（例如，黄色交通信号灯）引起了皮质细胞的注意。刺激促使皮质中的所有神经元同时放电，从而在大约 300 毫秒后引起特征性的电输出峰值。这种注意力峰值就像发令枪一样，之后皮质细胞恢复其无序振荡。

但是，由于它们是同时开始的，因此这些周期现在产生了从一个时刻到另一个时刻的不同且可重复的神经激活模式。棘神经元监测这些模式，这有助于它们“计数”经过的时间。在指定间隔结束时（例如，当交通信号灯变为红色时），基底神经节的一个称为黑质的部分会向纹状体发送一连串神经递质多巴胺。多巴胺爆发诱导棘神经元记录它们在瞬间接收到的皮质振荡模式，就像闪光灯将间隔的皮质特征曝光在棘神经元的胶片上。“对于您可以想象的每个间隔，都有一个唯一的时间戳，”Meck 说。

一旦棘神经元学会了给定事件的间隔时间戳，则事件的后续发生会同时提示皮质发令枪的“发射”和间隔开始时的多巴胺爆发[参见“大脑中的时钟”图表]。多巴胺爆发现在告诉棘神经元开始跟踪随后出现的皮质冲动模式。当棘神经元识别出标记间隔结束的时间戳时，它们会从纹状体向另一个大脑中枢（称为丘脑）发送电脉冲。丘脑反过来与皮质进行通信，而更高的认知功能（例如记忆和决策）则接管。因此，计时机制从皮质循环到纹状体，再到丘脑，然后再回到皮质。

如果 Meck 的说法是正确的，并且多巴胺爆发在构建时间间隔中起着重要作用，那么影响多巴胺水平的疾病和药物也应该破坏该循环。到目前为止，Meck 和其他人已经发现了这一点。例如，未经治疗的帕金森病患者释放到纹状体的多巴胺较少，他们的时钟运行缓慢。在试验中，这些患者始终低估时间间隔的持续时间。大麻也会降低多巴胺的可用性并减慢时间。可卡因和甲基苯丙胺等娱乐性兴奋剂会增加多巴胺的可用性并使间隔时钟加速，从而使时间似乎延长。肾上腺素和其他应激激素也会使时钟加速，这可能是为什么在不愉快的情况下，一秒钟会感觉像一个小时的原因。深度集中注意力或极端情绪状态可能会淹没系统或完全绕过系统；在这种情况下，时间似乎静止不动或根本不存在。由于注意力峰值启动了计时过程，Meck 认为患有注意力缺陷多动障碍症的人也可能难以准确判断间隔的真实长度。

间隔时钟也可以通过训练来提高精度。音乐家和运动员知道练习可以改善他们的计时；普通人可以依靠计时计数（“一千零一”）等技巧来弥补该机制的缺陷。Rao 禁止他的受试者在实验中计数，因为它可能会激活与语言以及计时相关的大脑中枢。但是计数是有效的，他说——足以揭露作弊者。“效果非常显着，以至于我们可以仅根据他们回答的准确性来判断他们是在计数还是在计时。”

躯体日晷

间隔计时秒表的优点之一是其灵活性。您可以随意启动和停止它，或者完全忽略它。它可以潜意识地工作，也可以服从有意识的控制。但是它不会赢得任何精确度奖项。已发现间隔计时器的精度范围为 5% 到 60%。如果您分心或紧张，它们就无法很好地工作。并且随着间隔时间的延长，计时误差会变得更糟。这就是为什么我们依靠手机和手表来报时的原因。

幸运的是，一个更严格的计时器会在 24 小时的间隔内发出报时声。昼夜节律时钟（来自拉丁语 circa，意为“大约”，diem，意为“一天”）将我们的身体调整为地球自转引起的阳光和黑暗的周期。它有助于规划晚上睡觉和早上醒来的日常习惯。然而，它的影响远不止于此。体温通常在下午晚些时候或傍晚达到峰值，并在我们早上起床前几个小时降至最低点。血压通常在早上 6:00 到 7:00 之间开始飙升。应激激素皮质醇的分泌量在早上比晚上高出 10 到 20 倍。排尿和排便通常在夜间受到抑制，然后在早上再次恢复。

昼夜节律计时器更像是一个时钟而不是秒表，因为它在运行时不需要来自外部环境的刺激。对志愿洞穴居住者和其他人体实验对象的研究表明，即使在没有日光、职业需求和咖啡因的情况下，昼夜节律模式仍然存在。此外，它们在身体的每个细胞中都表达出来。即使在恒定光照下的培养皿中，人体细胞仍然遵循基因活动、激素分泌和能量产生的 24 小时周期。这些周期是硬连线的，它们的差异仅为 1%——每天仅几分钟。

但是，如果不需要光来建立昼夜节律周期，则需要光来将硬连线时钟的相位与自然昼夜周期同步。就像一个每天快或慢几分钟的普通时钟一样，昼夜节律时钟需要不断重置才能保持准确。神经学家在了解日光如何设置时钟方面取得了巨大进展。长期以来，大脑下丘脑中的两个由 10,000 个神经细胞组成的簇一直被认为是时钟的轨迹。数十年的动物研究表明，这些中心（每个中心都称为视交叉上核 (SCN)）驱动血压、体温、活动水平和警觉性的每日波动。SCN 还告诉大脑的松果体何时释放褪黑激素，褪黑激素可促进人类睡眠，并且仅在夜间分泌。

15 年前，研究人员证明，眼睛视网膜中的专用细胞会将有关光照水平的信息传输到 SCN。这些细胞（被称为神经节细胞的细胞子集）的运作完全独立于介导视觉的视杆细胞和视锥细胞，并且它们对光照的突然变化不太敏感。这种迟缓性适合昼夜节律系统。如果观看烟花或去看电影日场会触发该机制，那将是不好的。

鉴于其他发现，SCN 在昼夜节律中的作用已得到重新评估。科学家们过去认为，SCN 以某种方式协调身体器官和组织中的所有单个细胞时钟。然后在 20 世纪 90 年代中期，研究人员发现了四个关键基因，这些基因控制着果蝇、小鼠和人类的昼夜节律周期。这些基因不仅出现在 SCN 中，而且也出现在其他地方。“这些时钟基因在全身的每个组织中都表达，”现任职于德克萨斯大学西南医学中心的 Joseph Takahashi 说。“我们没想到会这样。”

最近，哈佛大学的研究人员发现，小鼠心脏和肝脏组织中 1,000 多个基因的表达在规则的 24 小时周期内发生变化。但是，表现出这些昼夜节律周期的基因在两个组织中有所不同，并且它们在心脏中的表达峰值时间与肝脏中的峰值时间不同。“它们遍布各处，”弗吉尼亚大学的 Michael Menaker 说。“有些在夜间达到峰值，有些在早晨达到峰值，有些在白天达到峰值。”

Menaker 已经表明，特定的喂食时间表可以改变肝脏昼夜节律时钟的相位，从而覆盖 SCN 遵循的明暗节律。例如，当通常随意进食的实验鼠每天只喂食一次时，肝脏中时钟基因的峰值表达发生了 12 小时的变化，而 SCN 中的同一时钟基因仍然与光照时间表同步锁定。考虑到肝脏在消化中的作用，每日喂食节律会影响肝脏是有道理的。研究人员认为，其他器官和组织中的昼夜节律时钟可能会对其他外部线索（包括压力、运动和温度变化）做出反应，这些线索每 24 小时定期发生。

没有人准备推翻 SCN 的地位：它对体温、血压和其他核心节律的权威仍然稳固。然而，人们不再认为这个大脑中枢会用铁腕统治外围时钟。“我们的器官中有振荡器，这些振荡器可以独立于我们大脑中的振荡器发挥作用，”Takahashi 说。

外围时钟的自主性使得时差现象更容易理解。秒表间隔计时器可以在瞬间重置，而昼夜节律则需要数天甚至数周才能适应昼长或时区的突然变化。新的光照时间表将缓慢重置 SCN 时钟。但是其他时钟可能不会跟随它的领导。身体不仅滞后；而且以十几种不同的速度滞后。

时差不会持续太久，大概是因为所有不同的鼓手最终都能够再次同步。轮班工人、夜猫子、大学生和其他夜间活动的人面临着更糟糕的时间困境。他们可能过着一种生理上的双重生活。即使他们在白天获得充足的睡眠，他们的核心节律仍然受 SCN 支配——因此，核心功能在夜间继续“睡眠”。“您可以随意将您的睡眠周期提前或推迟，”俄勒冈健康与科学大学的 Alfred J. Lewy 说。“但是您无法随意将您的褪黑激素水平提前或推迟，也无法随意将您的皮质醇水平或体温提前或推迟。”

与此同时，他们的饮食和锻炼时间表可能会将他们的外围时钟设置为与睡眠-觉醒周期或明暗周期完全不同的相位。由于他们的身体一次生活在如此多的时区，难怪轮班工人的心脏病、胃肠道疾病以及睡眠障碍的发生率会增加。

四季时钟

时差和轮班工作是特殊情况，在这些情况下，先天昼夜节律时钟会突然与明暗周期或睡眠-觉醒周期不同步。同样的事情每年都会发生，尽管不那么突然，当季节变化时。研究表明，尽管就寝时间可能会有所不同，但人们往往在一年中的同一时间起床——通常是因为他们的狗、孩子、父母或职业需要这样做。在冬季，在北部纬度地区，这意味着许多人在太阳出现前两到三个小时醒来。他们的睡眠-觉醒周期与他们从日光中获得的线索相差几个时区。

昼长与日常生活之间的不匹配可以解释所谓的季节性情感障碍或 SAD。在美国，SAD 影响多达二十分之一的成年人，他们在 10 月至 3 月期间出现抑郁症状，例如体重增加、冷漠和疲劳。这种情况在北方比南方常见 10 倍。尽管 SAD 是季节性发生的，但一些专家怀疑它实际上是一个昼夜节律问题。Lewy 的研究表明，如果 SAD 患者能够在冬天的自然黎明起床，他们就会摆脱抑郁症。在他看来，SAD 与其说是一种病理现象，不如说是睡眠-觉醒周期中适应性季节性节律的证据。“如果我们根据季节调整我们的日常作息，我们可能就不会患上季节性抑郁症，”Lewy 说。“当我们停止在黄昏睡觉并在黎明起床时，我们就遇到了麻烦。”

如果现代文明不尊重季节性节律，部分原因是人类是季节性最不敏感的生物之一。与其他动物经历的年度周期相比，SAD 根本不算什么：冬眠、迁徙、换毛，尤其是交配，这是所有其他季节性周期保持同步的主节拍器。这些季节性周期也可能受昼夜节律时钟调节，昼夜节律时钟能够跟踪白天和夜晚的长度。正如 SCN 和松果体检测到的那样，黑暗会延长冬季长夜中的褪黑激素信号，并在夏季缩短它们。“仓鼠可以分辨出 12 小时的一天（此时它们的性腺不会生长）和 12 小时 15 分钟的一天（此时它们的性腺会生长）之间的区别，”Menaker 说。

如果季节性节律在其他动物中如此强大，并且如果人类拥有表达它们的设备，那么我们是如何失去它们的呢？“是什么让您认为我们曾经拥有它们？”Menaker 问道。“我们是在热带地区进化的。”Menaker 的观点是，许多热带动物并没有表现出显着的年度行为模式。他们不需要它们，因为季节本身变化很小。大多数热带动物不考虑季节进行交配，因为没有“最佳时间”来生育。人类也总是处于发情期。随着我们的祖先在数千年里更好地控制了自己的环境，季节可能变得越来越不重要的进化力量。

但是人类生育能力的一个方面是周期性的：女性和其他雌性灵长类动物每月只产生一次卵子。调节排卵和月经的时钟是一个有据可查的化学反馈回路，可以通过激素治疗、运动甚至其他月经期妇女的存在来操纵。但是，月经周期的特定持续时间的原因尚不清楚。它与月球周期的长度相同这一事实是一个巧合，很少有科学家费心去调查，更不用说解释了。尚未发现月球的辐射或引力能量与女性生殖激素之间存在令人信服的联系。在这方面，每月月经时钟仍然是一个谜——或许只有最终的难题死亡率才能超越它。

时间复仇者

人们倾向于将衰老等同于衰老疾病——癌症、心脏病、骨质疏松症、关节炎和阿尔茨海默病等等——就好像没有疾病就足以赋予永生一样。生物学表明并非如此。

发达国家的现代人类的预期寿命超过 70 岁。相比之下，普通蜉蝣的预期寿命是一天。生物学家才刚刚开始探索为什么不同物种的预期寿命不同。如果你的日子屈指可数，那么是谁在计数呢？

动物物种内部和物种之间的比较，以及关于衰老的研究，已经挑战了许多关于决定自然寿命的因素的普遍假设。答案不能仅仅在于物种的遗传学：例如，工蜂的寿命只有几个月，而蜂王的寿命则长达数年。尽管如此，遗传学仍然很重要：小鼠的单基因突变可以产生一个比通常寿命长 50% 的品系。高代谢率可能会缩短寿命，但许多鸟类（它们的新陈代谢很快）的寿命比体型相当的哺乳动物长。而且大型、新陈代谢缓慢的动物不一定比小型动物寿命长。鹦鹉的预期寿命与人类的预期寿命大致相同。在犬类物种中，小型犬通常比大型犬寿命长。

寻找人类寿命极限的科学家传统上是从细胞层面而不是从整个生物体的角度来研究这个问题的。到目前为止，他们最接近的终端计时器是所谓的有丝分裂时钟。该时钟跟踪细胞分裂或有丝分裂，这是一个细胞分裂成两个细胞的过程。有丝分裂时钟就像一个沙漏，其中每一粒沙子代表一次细胞分裂。正如沙漏中的沙子数量有限一样，人体正常细胞可以分裂的次数似乎也存在上限。在培养中，它们将经历 60 到 100 次有丝分裂，然后停止。“突然之间，它们就停止生长了，”布朗大学的 John Sedivy 说。“它们呼吸、新陈代谢、移动，但它们永远不会再分裂。”

培养的细胞通常在几个月内达到这种衰老状态。幸运的是，体内的大多数细胞分裂速度比培养的细胞慢得多得多。最终——可能在 70 年左右之后——它们也可能被淘汰。“细胞计数的不是时间，”Sedivy 说。“而是细胞分裂的次数。”

Sedivy 已经证明，通过突变单个基因，他可以从人类成纤维细胞中挤出 20 到 30 个以上的周期。该基因编码一种名为 p21 的蛋白质，该蛋白质对称为端粒的结构（覆盖染色体末端）的变化做出反应。端粒由与基因相同的物质制成：DNA。它们由数千个六碱基 DNA 序列的重复组成，这些序列不编码任何已知的蛋白质。每次细胞分裂时，其端粒的大部分都会丢失。年轻的人类胚胎的端粒长度在 18,000 到 20,000 个碱基之间。当衰老开始时，端粒只有 6,000 到 8,000 个碱基长。

生物学家怀疑，当端粒缩短到某个特定长度以下时，细胞就会衰老。洛克菲勒大学的 Titia de Lange 提出了对此联系的解释。她表明，在健康细胞中，染色体末端像手插在口袋里一样向后弯曲。“手”是端粒的最后 100 到 200 个碱基，它们是单链的，而不是像其余部分那样配对。在十几种以上专门蛋白质的帮助下，单链末端被插入到上游的双链中以进行保护。

de Lange 说，如果允许端粒缩短到足够程度，“它们就无法再进行这种环绕技巧了”。未折叠的单链端粒末端很容易与其他单链末端融合。融合通过将所有染色体串在一起而在细胞中造成严重破坏。这可能是 Sedivy 突变的 p21 细胞在完成额外的有丝分裂轮次后死亡的原因。其他被培养成忽略短端粒的细胞已经癌变。正常 p21 和端粒本身的任务可能是阻止细胞过度分裂而导致死亡或恶性。细胞衰老实际上可能是延长人类寿命而不是预示其灭亡。它可能是细胞对抗恶性生长和必然死亡的不完美防御。

“我们希望我们能从这种还原论方法中获得足够的信息，以帮助我们了解整个人身上发生了什么，”de Lange 评论道。

就目前而言，缩短的端粒与衰老之间的联系充其量是微弱的，尽管您无法从某些端粒爱好者提出的过分主张中得知这一点。例如，西班牙马德里国家癌症研究中心的分子肿瘤学家 Maria Blasco 开发了一种价值 700 美元的血液测试，她说该测试可以通过测量人的端粒长度来预测寿命。销售该测试的公司 Life Length 的一位顾问表示，该测试可以确定十年内的生物年龄。

其他专家指出，个体之间的端粒长度差异很大，因此不能将其用作生物年龄的可靠指标。无论如何，大多数细胞都不需要不断分裂才能完成其工作——对抗感染的白细胞和精子前体是明显的例外。然而，许多老年人确实死于年轻身体可以承受的简单感染。“衰老可能与神经系统无关，”Sedivy 说，因为大多数神经细胞不会分裂。“另一方面，它很可能与免疫系统的衰老有关。”

无论如何，加利福尼亚州诺瓦托市巴克衰老研究所教授、劳伦斯伯克利国家实验室细胞生物学家 Judith Campisi 说，端粒丢失只是细胞分裂时遭受的众多损伤之一。DNA 在细胞分裂过程中复制时经常会受损，因此分裂次数多的细胞比年轻细胞更可能携带遗传错误。动物和人类与衰老相关的基因通常编码预防或修复这些错误的蛋白质。并且随着每次有丝分裂，复制 DNA 的副产品会在细胞核中积累，从而使随后的复制过程复杂化。

“细胞分裂是一项非常冒险的业务，”Campisi 观察到。因此，身体限制有丝分裂可能并不奇怪。并且欺骗细胞衰老可能不会赋予永生。一旦沙粒从有丝分裂沙漏中掉落，就无需再将其翻转过来。