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男性避孕领域的研究人员之间流传着一个笑话，即在过去的 40 年里，临床批准的避孕套或输精管结扎术的替代方案一直“未来 5 到 10 年内”就会出现。男性避孕药开发长期处于“近在咫尺，却又遥不可及”的状态，很大程度上是由于三个严峻的障碍：阻止数百万精子的技术挑战，旨在健康人群长期使用的药物必须满足的严格安全标准，以及最终，男性是否会使用它的问题。
任何接受过性教育的人都知道：如今男性有效的避孕方法只有避孕套和输精管结扎术。避孕套至少存在了 300 年，早期的版本由动物肠道制成。今天的橡胶避孕套相对便宜且随处可见，可额外预防性传播感染，如果使用得当，对妊娠的有效率达 98%。另一方面，切断输精管（精子管道）的手术在预防妊娠方面几乎万无一失，但通常被认为是不可逆转的，等同于绝育。“除了避孕套，男性只有一种不可逆转的手术方法，这令人震惊，”雷吉娜·西特鲁克-韦尔说，她是纽约市人口理事会的一位生殖内分泌学家。
几十年来，希望似乎在于一种激素方法——类似于女性避孕药——可以调节控制精子产生的激素。然而，男性之间不一致的结果以及长期使用睾酮相关的副作用，导致一些研究人员最近将目光投向别处。更新的非激素方法针对精子形成、精子活力及其穿透卵子能力中的各种发育节点。还有一种可逆输精管结扎术的研究，该方法涉及用聚合物凝胶阻塞输精管，该凝胶稍后可能会被溶解。
正在开发的大多数新替代方案都面向寻求可靠、可逆避孕方式的长期关系中的男性。越来越多的男性希望更多地掌控自己的生育能力，许多男性希望与他们的女性伴侣分担避孕的负担。对于女性因各种原因无法使用女性避孕方法的夫妇——在某些女性中，激素避孕药会导致明显的副作用，如出血、性欲减退和心血管风险增加；宫内节育器（IUD）可能导致严重的痉挛；隔膜会扼杀自发性，并且需要手动插入——男性避孕可能是最好或唯一的选择。“这真的是一个未被满足的需求，”西特鲁克-韦尔说。
在美国，大约一半的妊娠是计划外的，其中一半以堕胎告终。有效的男性避孕药可能对全球人口增长产生有益的影响，但对于华盛顿大学（U.W.）西雅图分校生殖与避孕研究中心的负责人威廉·布雷姆纳来说，目标是为个体夫妇提供选择。“如果人们有有效的方法和真正的选择，就会有更少的意外子女和明显更少的堕胎，”他说。
尽管意图值得称赞，但现实情况是，资金一直是该领域持续的挑战。美国国立卫生研究院（NIH）目前几乎为美国男性避孕研究提供所有资金——也为一些国际研究提供资金。研究人员一致认为，要使一种新的避孕药上市，制药公司的支持是实际的必要条件，但近年来，该行业的兴趣一直在减退。2006 年，两家主要的在位公司先灵股份和欧加农公司在先灵股份被拜耳收购后不久，关闭了他们的联合激素男性避孕药项目，这造成了重大打击。这意味着主要资金来源的终结，以及该项目取得的任何研究进展的损失。“不幸的是，从事该项目的人员有义务对信息保密，以防他们将来重新启动该项目，”美国国立卫生研究院男性避孕药开发项目主任 戴安娜·布莱斯说。
在不使用激素的情况下削弱精子
尽管非激素男性避孕方法尚未进入临床试验阶段，但它们正在获得越来越多的关注。大约三四年前，华盛顿大学的研究员和临床医生 约翰·阿莫里 一直从事激素方法研究多年，他对一种非激素靶点产生了兴趣：视黄酸，一种维生素 A 的代谢物，对精子发生至关重要。在动物模型中，化合物双氯乙酰二胺通过抑制醛脱氢酶 1a2（睾丸中视黄酸合成所需的酶）安全且可逆地诱导不育。不幸的是，双氯乙酰二胺也抑制了类似的酶醛脱氢酶 2，这是肝脏中酒精代谢所必需的酶——这意味着服用双氯乙酰二胺的动物无法代谢酒精。“有些人会说，如果不是为了酒精，根本没有人需要避孕药，”阿莫里开玩笑说，他正在研究更具体地抑制醛脱氢酶 1a2 的方法。在另一种方法中，6 月 1 日在《内分泌学》杂志上详细介绍，哥伦比亚大学的黛布拉·沃尔格穆特实验室使用合成维甲酸盐来阻断维甲酸受体，在小鼠中实现了可逆不育。
几个实验室也在研究阻止精子找到并游向卵子的方法。一组称为 CatSpers 的蛋白质控制着精子过度活化——射精后精子尾巴的疯狂鞭打。两项研究于 3 月份发表，发现孕酮和卵子周围的高 pH 值或碱性作用于 CatSpers 以开启过度活化。由于 CatSpers 据信仅存在于精子上，因此专门针对这些蛋白质的药物可能在身体其他部位产生的副作用很少。
正在研究的其他制剂，包括加曼唑和 阿扎定，靶向睾丸内的支持细胞，这些细胞为生长中的精子提供至关重要的营养。西特鲁克-韦尔说，所有这些非激素药物至少在两三年内都不会在人体中进行测试。一旦确定了避孕靶点，研究人员就可以使用高通量筛选技术来检查数千种化合物的药物潜力。
黑马
最不知疲倦地倡导新型男性避孕药的人可能是伊莱恩·利斯纳，她是单人运营的 男性避孕信息项目的主任，该项目旨在提高公众对非激素男性避孕药的认识。特别是，她一直在大力宣传一种称为 在引导下可逆抑制精子 (RISUG) 的特殊方法。RISUG 在印度开发并正在进行临床试验，它涉及在阴囊上做一个小切口并将聚合物凝胶注射到输精管中，输精管与输精管结扎术中切断的管道相同。（输精管结扎术在某些情况下可以通过昂贵的显微外科手术重新连接输精管来逆转。然而，诸如精子渗入体内时形成的抗精子抗体等并发症使得逆转不仅仅是一个管道问题。）多孔聚合物不会阻止精子流动，但据称通过破坏精子细胞膜的化学性质使精子失去活性。尽管许多研究人员赞赏利斯纳的倡导努力，但他们不一定认同她对 RISUG 的热情，RISUG 仍未在美国进行测试。
RISUG 的一线生机（其支持者吹捧的）是其潜在的可逆性。在非人灵长类动物中，通过注射溶剂溶解聚合物已实现可逆性。然而，在阿莫里看来，“在他们证明人类的可逆性之前，它实际上与输精管结扎术没有什么不同”，尽管他补充说，“如果它奏效，我会很高兴。”
利斯纳本人不是科学家，她去年购买了 RISUG 的国际版权，并创建了一个名为 Parsemus 的基金会，以在美国开发该程序。这意味着从头开始，进行毒理学测试和小动物研究。利斯纳希望最终能让该程序（现在更名为 Vasalgel）在美国获得医疗器械批准。然而，在此之前，Vasalgel 与男性避孕领域的所有其他竞争者一样，都必须引起资金来源的关注。
激素方法的当前状态
女性避孕药于 1960 年上市，它通过提高孕酮水平来抑制排卵；同样，男性激素避孕药也会提高睾酮水平来抑制精子生成。睾酮抑制两种垂体激素、黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 的释放，这两种激素控制睾丸中的睾酮生成和精子生成。因此，睾酮与 LH 和 FSH 形成负反馈回路，以维持血液中相对恒定的睾酮水平。男性避孕药将额外的睾酮输送到血液中，向垂体发出信号，抑制促进精子生成的激素。
对于女性来说，避孕药复制了身体自然的非生育状态——怀孕——并且基本上欺骗身体使其表现得好像怀孕了一样。“男性没有类似的时间。青春期后，他们会一直产生精子直到死亡，”阿莫里解释说。
与女性生殖系统每月排出一个卵子相比，男性生殖系统大约每心跳输出 1000 个精子，“对于避孕研究来说，这是一个数量上具有挑战性的问题，”阿莫里说。值得庆幸的是，对于阿莫里的团队来说，有效的男性避孕并不需要完全消除精子产生。阿莫里估计，一开始只有大约 5% 的精子具有功能，而这些高质量的精子中只有极少数能够存活下来，到达卵子的艰苦旅程。将精子计数从正常的每毫升 2000 万到 3000 万精子降低到每毫升不到 100 万，实际上会导致不育。
尽管通常被称为“男性药丸”，但正在开发的男性激素避孕药主要是以注射剂、缓释植入物或通过皮肤吸收的擦拭凝胶形式给药的合成睾酮。（口服睾酮的效果较差，因为大部分激素会被肝脏分解。）在睾酮方案中添加孕酮（一种女性性激素）也能抑制精子生成，从而改善避孕效果。睾酮-孕酮组合可为 90% 以上的男性实现有效避孕——但由于原因尚不清楚，总有一些男性的精子生成受到抑制不足。相比之下，女性避孕药在正确服用时，有效率约为 98%。
4 月份，一项长效孕激素（合成孕酮）和睾酮注射剂的临床试验由于 321 名参与者中出现高于预期的轻微副作用（如易怒和痤疮）发生率而提前结束。该试验是世界卫生组织和位于弗吉尼亚州阿灵顿的非营利组织 CONRAD（该组织支持生殖健康研究）之间的合作。道格拉斯·科尔瓦德是 CONRAD 的项目副主任，他对试验的结束表示失望，但对已完成 12 个月注射的三分之一参与者的数据表示乐观。
根据西特鲁克-韦尔的说法，由人口理事会、加州大学洛杉矶分校和华盛顿大学领导的一项避孕植入物临床试验将于今年晚些时候或 2012 年初开始。该植入物火柴棍大小，放置在上臂皮肤下，包含一种改良的合成类固醇，类似于睾酮，但不应具有有时与睾酮治疗相关的对前列腺生长的相同影响。
“这个想法很好，”阿莫里在谈到男性激素避孕时说，“而且在大多数情况下都有效，但效果还不够好，无法让制药公司投入资金和时间。”
男性真的想要吗？
当被问及新型避孕药是否会吸引男性时，研究人员很快指出，男性已经承担了发达国家 30% 的避孕责任（发展中国家为 14%），避孕套和输精管结扎术各占一半。即使这只是少数性伴侣，这些数字加起来仍然有数亿男性。
2002 年对四大洲九个国家的 9000 名男性进行的一项调查发现，超过 55% 的男性愿意使用激素形式的避孕药。1996 年对苏格兰、中国和南非近 2000 名女性进行的一项调查中，87% 的女性认为激素男性避孕药是“一个好主意”，98% 的女性表示她们会信任伴侣使用假设的“男性药丸”。“当然，我们并不真正确定人们会做什么，”阿莫里说。“所有调查都有这种局限性。”
科尔瓦德说，男性避孕药的风险收益分析与女性避孕药不同，因为归根结底，怀孕的不是男性。出于这个原因，未来的男性避孕药可能会带来妊娠预防以外的激励因素：副作用，如肌肉增长、脂肪减少甚至预防脱发。
（当然，不育症是运动员服用睾酮兴奋剂的众所周知的副作用。根据阿莫里的说法，虽然用于避孕目的的睾酮会在药物测试中显示出来，但其水平远低于显着增强肌肉所需的水平。）
尽管许多男性可能欢迎新的避孕选择，但推动女性避孕的势头却不一样。“我们没有看到成群结队的男性走上街头，”西特鲁克-韦尔说。“另一方面，当我们在各个国家进行临床试验时，男性非常感兴趣。”
目前，研究人员和消费者只能假设，当一系列新药以及关于男性避孕药的安全性、有效性和公众接受度的更好数据出现时，制药公司最终会看到其利润空间的机会。美国国立卫生研究院的布莱斯说，希望是，“如果你制造出来，他们就会来。”