美国食品药品监督管理局 (FDA) 在三月份批准了一种基于氯胺酮的抑郁症治疗方法，这成为了新闻头条，部分原因是该药物代表了一种全新的方法来应对世界卫生组织 (WHO) 称为全球致残首要原因的疾病。FDA 的批准标志着 30 多年来首个真正新型的精神科药物（针对任何疾病）上市。
尽管麻醉剂氯胺酮更为人所知的是一种派对药物，但自研究人员首次证明它可以在数小时内缓解抑郁症以来，它已经在精神病学领域引起了近 20 年的兴奋。症状的快速逆转与现有的抗抑郁药形成鲜明对比，后者需要数周才能开始起作用。随后的研究表明，氯胺酮对那些对多种其他治疗方法均无反应的患者有效，因此被认为是“难治性”的。
尽管如此令人兴奋，研究人员仍然不确切知道氯胺酮如何发挥作用。一种主要的理论认为，它可以刺激突触（神经元之间的连接）的再生，从而有效地重塑大脑。研究人员已经在动物的大脑中看到了这些效果，但确切的细节和时间仍然难以捉摸。
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威尔康奈尔医学院的神经科学家和精神病学家康纳·利斯顿领导的团队进行的一项新研究证实，突触生长确实参与其中，但方式与许多研究人员预期的不同。该研究使用尖端技术来可视化和操纵受压小鼠的大脑，揭示了氯胺酮如何首先诱导脑回路功能的变化，在三个小时内改善“抑郁”小鼠的行为，然后才刺激突触的再生。
除了为抑郁症的生物学基础提供新的见解外，这项工作还为探索如何长期维持抗抑郁效果提供了新的途径。“这是一项非凡的工程壮举，他们能够可视化神经回路随时间的变化，这与氯胺酮的行为效应相对应，”美国国立精神卫生研究所实验治疗和病理生理学分部主任卡洛斯·扎拉特说，他没有参与这项研究。“这项工作可能会为我们在将治疗方法应用于临床之前应该做什么设定方向。”
氯胺酮令研究人员兴奋的另一个原因是它的作用方式与现有的抗抑郁药不同。标准的抗抑郁药会影响“单胺”神经递质（血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）中的一种，而氯胺酮则作用于谷氨酸，谷氨酸是大脑中最常见的化学信使。谷氨酸在突触响应于构成学习和记忆的经验而发生的变化中起着重要作用。这就是为什么研究人员怀疑这种“神经可塑性”会是氯胺酮抗抑郁作用的核心。
氯胺酮的主要缺点是其副作用，包括出体体验、成瘾和膀胱问题。它也不是一种“治愈方法”。大多数患有严重、难治性抑郁症的接受者最终会复发。一个疗程的多次剂量通常会在几周到几个月内失效。关于抑郁状态、缓解和复发的生物学基础知之甚少。“该领域的一个大问题是，随着时间的推移，介导抑郁状态之间转变的机制是什么，”利斯顿说。“我们试图更好地掌握这一点，希望能找到更好的方法来预防抑郁症并维持康复。”
慢性压力会耗尽大脑某些区域的突触，特别是内侧前额叶皮层 (mPFC)，该区域与抑郁症的多个方面有关。 подвергшихся стрессу 小鼠表现出类似抑郁症的行为，并且通过抗抑郁治疗，它们通常会得到改善。在这项新研究中，研究人员使用光学显微镜观察受压小鼠 mPFC 中树突（神经元的“输入”线）上称为棘突的微小结构。棘突起着关键作用，因为如果它们存活超过几天，它们就会形成突触。
在实验中，一些小鼠因反复受到约束而感到压力，另一些小鼠在被施用应激激素皮质酮后感到压力。“这是这项研究的优势，”法国波尔多大学的神经科学家安娜·贝勒说，她没有参与这项工作，但在《科学》杂志上撰写了一篇评论文章。“如果你能够在两种不同的模型中观察到相同的效果，这真的加强了研究结果。”该团队首先观察了对小鼠施加 21 天压力的影响，证实这导致了棘突的丢失。这些丢失不是随机的，而是聚集在某些树突分支上，这表明损伤针对特定的脑回路。
然后，研究人员在施用氯胺酮一天后观察到，棘突的数量增加了。略多于一半的棘突出现在与之前丢失的棘突相同的位置，这表明应激引起的损伤部分逆转。应激引起的类似抑郁症的行为也得到了改善。该团队通过计算细胞活动协调的程度（研究人员称之为“功能连接性”的指标）来测量 mPFC 中的脑回路功能，该功能也受到应激的损害。这也随着氯胺酮的施用而得到改善。
当该团队仔细研究所有这些的时间时，他们发现行为和回路功能的改善都发生在三个小时内，但新的棘突直到治疗后 12 到 24 小时才出现。这表明新突触的形成是回路功能改善的结果，而不是原因。然而，他们也看到，在治疗后再生更多棘突的小鼠在两到七天后表现更好。“这些发现表明，合奏活动的增加有助于氯胺酮的快速作用，而棘突形成的增加有助于氯胺酮的持续抗抑郁作用，”耶鲁大学医学院的神经科学家罗纳德·杜曼说，他没有参与这项研究。尽管最初几个小时内发生的分子细节尚未完全了解，但似乎首先发生的是协调回路活动的恢复；然后，这通过突触中的神经可塑性效应得到巩固，从而随着时间的推移保持行为益处。
为了证明新突触是抗抑郁作用的原因，而不仅仅是与改善的行为同时发生，该团队使用了一种新开发的光遗传学技术，该技术允许他们使用光来消除新形成的棘突。光遗传学的工作原理是引入基因靶向细胞的病毒，导致它们产生光敏蛋白。在这种情况下，蛋白质在新形成的突触中表达，暴露于蓝光会导致突触崩溃。研究人员发现，在氯胺酮治疗的小鼠中消除新形成的突触会消除该药物的一些积极作用，在治疗两天后，证实需要新突触来维持益处。“许多机制肯定参与了决定为什么有些人会复发而有些人不会，”利斯顿说，“但我们认为我们的工作表明，其中一种机制与这些新形成的突触的持久性有关。”
利斯顿补充说：“我们的发现为研究开辟了新的途径，表明旨在增强这些新突触存活率的干预措施可能有助于延长氯胺酮的抗抑郁作用。” 这意味着靶向新形成的棘突可能有助于在氯胺酮治疗后维持缓解。“这是一个很好的问题，也是该领域一直在考虑的问题，”杜曼说。“这可能包括其他靶向棘突稳定的药物，或旨在激活新突触和回路的行为疗法，从而加强它们。”
该研究使用了三项行为测试：一项涉及探索，第二项涉及逃脱斗争，第三项涉及评估小鼠对糖溶液的兴趣程度。最后一项测试旨在测量快感缺失——抑郁症的一种症状，其中体验快乐的能力丧失。这项测试不受删除新形成的棘突的影响，这表明 mPFC 中新突触的形成对于某些症状（如冷漠）很重要，但对于其他症状（快感缺失）则不重要——并且抑郁症的不同方面涉及各种脑回路。
这些结果可能与去年发表的一项研究有关，该研究发现另一个大脑区域，外侧缰核的活动，与快感缺失密切相关，并且将氯胺酮直接注射到该区域可以改善小鼠与快感缺失相关的行为。“我们正在慢慢确定与特定行为相关的特定区域，”贝勒说。“导致抑郁症的因素可能因人而异，因此这些不同的模型可能提供有关抑郁症病因的信息。”
扎拉特说，一个需要注意的地方是，该研究仅着眼于单次剂量，而不是人类治疗疗程中涉及的多次剂量。经过数周的重复治疗，尽管复发，棘突是否可能仍然存在，或者尽管小鼠仍然表现良好，棘突是否可能减少？“重复给药的持续影响，我们不知道，”扎拉特说。“其中一些工作现在将开始启动，我们将学到更多。”当然，主要的警告是，受压小鼠与患有抑郁症的人类相去甚远。“没有真正的方法来衡量人类的突触可塑性，因此很难在人类身上证实这些发现，”贝勒说。