2010年10月，莉萨和尤金·杰弗斯得知他们当时快两岁半的女儿杰德患有自闭症。这个诊断感觉像是双重打击。这对父母很快就被杰德的新疗程预约和与他们的健康保险提供商争吵带来的压力淹没，但他们现在又多了一个需要担心的婴儿儿子。自闭症在家族中遗传。布拉德利会步他姐姐的后尘吗？
“我们当时高度警惕，”莉萨·杰弗斯说。“有几次我叫他的名字，他都不会看我。” 她说她不禁会想：是因为他正忙着玩耍，还是因为他患有自闭症？
为了寻求指导，这对父母为布拉德利报名参加了一项为期三年的研究，该研究在加州大学戴维斯分校 (UC Davis) MIND 研究所进行，该研究所距离他们位于萨克拉门托附近的家只有半小时车程。那里的研究人员也想知道这对夫妇提出的一些相同问题：像布拉德利这样的婴儿——自闭症儿童的弟弟妹妹——患自闭症谱系障碍的几率有多大？专家能否在这些婴儿早期就检测出自闭症，以便他们可能从早期干预中获益？
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加州大学戴维斯分校的婴儿同胞研究是美国、加拿大和英国 20 多项类似的长期调查之一，其中第一项调查始于 2000 年左右。这些“婴儿同胞”研究，总共跟踪了数千名儿童，是自闭症研究中最雄心勃勃且最昂贵的项目之一。许多运行这些研究的科学家预计，通过跟踪这个特殊人群，他们将能够在 1 岁之前发现自闭症的迹象，并最终为该疾病创建婴儿筛查。
然而，从婴儿同胞身上获得明确的答案远比预期的要困难得多，并且一路上遇到了许多错误的开始。自闭症被证明是一种极其复杂、异质性的发育状况谱系，其标志性特征随着时间的推移而显现——在不同的婴儿中沿着不同的轨迹展开。所有这些都使得找出最早的迹象变得更加困难。
今年早些时候，研究人员看到了新的希望曙光。来自婴儿大脑成像研究 (IBIS) 调查人员的两项重大发现浮出水面，他们对 300 多名婴儿同胞在生命的前两年进行了脑部扫描。2 月份，这项耗资 2000 万美元的项目的一份报告描述了婴儿期不寻常的大脑生长模式，预示着自闭症的诊断。本月早些时候，IBIS 团队及其在加州大学戴维斯分校的合作者证实了之前的观察，即 6 个月大时过量的脑脊液也预示着自闭症的诊断。
这两个指标可能是迄今为止识别婴儿期自闭症的最佳线索，但调查人员尚未宣布胜利。“我们不是说有人应该仅仅因为我们发表了这篇论文就跑出去做这件事，”约瑟夫·皮文说，他是 IBIS 项目的主任。“这真的只是漫长道路上的第一步。”
换句话说，经过 15 年多的努力，在诊所常规使用的预测性测试的最终梦想仍在努力实现中。
“对于自闭症，答案不会那么简单，”波士顿大学婴儿同胞研究主任海伦·塔格-弗鲁斯伯格说，尽管她指出该领域正在快速发展。鉴于自闭症的复杂性，不太可能存在任何单一的早期预测指标，她说，尽管研究人员可能有一天会发现预后指标的组合。她指出，为寻找成人脑部疾病（如精神分裂症和阿尔茨海默病）的预测性测试所做的广泛努力也尚未成功。
与此同时，婴儿同胞研究领域已经产生了数百份科学报告，并对大脑发育有了一些开创性的见解。而且，正如科学领域经常发生的那样，研究人员学到的一个重要教训是，他们的一些假设是错误的。“整个经历确实令人感到谦卑，并让我们更加欣赏自闭症的发展性质和自闭症的异质性，”该领域的早期先驱朗尼·茨瓦根鲍姆说。
令人谦卑的教训
从一开始，研究婴儿同胞的理由就很有说服力。大约二十年前，对父母访谈的分析表明，大多数患有自闭症的儿童出生时就带有某些明显的特征。许多父母说，他们记得自闭症的早期迹象，有时早在孩子两岁生日之前——而且远早于诊断，而现在美国的诊断通常直到 4 岁。研究人员希望弥合这一差距。
科学家们意识到，与其依赖父母的回忆——就像所有人类记忆一样，这可能是非常不可靠的——更准确的方法是从出生开始跟踪儿童。但因为当时美国估计只有不到 1% 的儿童患有自闭症，这样的实验需要监测数千名婴儿多年，这是一种成本高昂且效率低下的前景。因此，研究人员选择在一个较小的池塘里捕鱼：在已确诊儿童的兄弟姐妹中，估计有 3% 到 10% 的人也被估计患有这种疾病。（过去几年的婴儿同胞研究将这一比率定为接近 20%。）
“婴儿同胞方法目前是唯一可以从发育早期阶段获取有关自闭症信息的真正方法，”加州大学圣地亚哥分校自闭症卓越中心联合主任凯伦·皮尔斯说，她研究自闭症筛查，但未参与婴儿同胞研究。“真的没有其他方法可以做到这一点。”
2003 年，美国和加拿大的两个研究团队成立了婴儿同胞研究联盟 (BSRC)，以分享他们的想法和未发表的数据。其他人很快也加入了。许多研究人员希望，主要关注社会行为的首批研究将确定生命第一年自闭症的迹象。加州大学戴维斯分校婴儿同胞计划的发起人莎莉·奥佐诺夫说，他们认为他们甚至最早可以在 6 个月大时就识别出自闭症同胞。她带着一丝苦笑回忆说，一开始有点“狂妄自大”。“我们认为我们只需看看就能分辨出来。”
两三年后，各团队空手而归。他们没有在 12 个月以下儿童的社交互动中看到任何自闭症的迹象。与预期相反，在 3 岁时被诊断出患有自闭症的婴儿同胞在他们生命的第一年看起来与典型发育的婴儿一模一样。任何危险信号——从目光接触不良和重复行为到未能回应自己的名字——都只在第二年，甚至有时更晚才出现。从筛查的角度来看，这种滞后令人沮丧，但也带来了一个科学发现：大多数儿童似乎失去了他们已经发展出的社交技能。
这些发现有力地证明，自闭症毕竟是一种发育状况。“它在不同的时间为不同的儿童显现，”奥佐诺夫说。“这在早期确实令人惊讶。”
布拉德利·杰弗斯就是一个典型的例子：他最初看起来一切正常：他是一个非常善于交际的婴儿，会和成年人调情和微笑。但在大约 16 个月大时，他开始稍微拍打手，并且只会说一次新词（如“月亮”）并且永远不会重复，就像他姐姐所做的那样。莉萨·杰弗斯很担心，在布拉德利 18 个月大的加州大学戴维斯分校研究访问中向奥佐诺夫的团队提到了这一点。但那天，他的得分仍然低于自闭症诊断的阈值。
三个月后，布拉德利开始专注于皮毛和羽毛——例如，一遍又一遍地将染色的羽毛抛向空中，同时上下跳跃。此后不久，在 2012 年 4 月，他被正式诊断出患有自闭症。几个月内，他开始接受应用行为分析疗法，很快他的目光接触得到了改善，他对指令的反应能力也得到了提高，他的母亲说。但现在，7 岁的他仍然保留着自闭症的特征。他经常来回重复跑动，凝视着他的手指，并将手指伸到面前。他在学业上挣扎，并在课堂上表现出不当行为。
下一次探索
在寻找早期行为标记物受挫后，婴儿同胞研究人员转变了方向，扩大了他们对发育中的大脑生物学的关注。大约十年前，几个创新实验室采用了磁共振成像 (MRI)、脑电图 (EEG) 和近红外光谱等方法来监测婴儿同胞的大脑结构和功能。这些团队和其他一些团队还尝试了眼动追踪技术，以寻找儿童视觉反射中的细微差异，这些差异反映了大脑的成熟和功能。
这些努力开始描绘出即将被诊断出自闭症的婴儿大脑的变化。到 2012 年，一个名为英国婴儿同胞自闭症研究 (BASIS) 的英国联盟发现，在 3 岁时被诊断出患有自闭症的婴儿同胞的大脑，在儿童 6 到 10 个月大时，与典型发育的婴儿相比，对另一个人的目光注视表现出不同的反应模式。第二年，眼动追踪研究揭示了 1 岁之前在关注面孔和眼睛等刺激方面的其他缺陷。
大约在同一时间，IBIS 调查人员观察到与这些功能差异同时发生的大脑结构变化。美国四个地点的研究人员使用相同的 MRI 协议扫描了 318 名婴儿同胞在 6 个月、12 个月和 24 个月大的大脑。2012 年对其中 92 名同胞子集的分析显示，在 6 个月到 24 个月大之间，后来被诊断出患有自闭症的婴儿在大脑神经纤维的微观结构中表现出不同的生长模式，这些神经纤维连接着大脑的各个区域——这些连接对于跨大脑传输神经信号至关重要。
这些发现引入了一个主题，此后多个实验室的研究反复证实了这一点：后来被诊断出患有自闭症的婴儿在 6 个月到 12 个月大之间开始偏离典型的大脑发育。其特征似乎是一种大脑差异模式，随着时间的推移以不寻常的方式展开——今年 2 月在《自然》杂志上报道的 IBIS 发现强调了这一概念。对 15 名在 2 岁时被诊断出患有自闭症的婴儿同胞进行的 MRI 扫描显示，在 6 个月到 12 个月大之间，大脑表面积异常快速扩张，在视觉区域最为明显，随后在 12 个月到 24 个月大之间，即社交困难出现时，整体大脑生长加速。皮文说，通过训练计算机算法来标记第一年的快速生长模式，“我们强烈暗示，在症状出现之前，我们实际上可以预测自闭症。”
然而，这些结果虽然诱人，但仍是初步的，并且因困扰大多数婴儿同胞调查的一个问题而削弱：样本量。即使这个特殊人群比普通人群更有可能患上自闭症，但这种情况仍然很少见。如果您跟踪 100 名婴儿同胞，可能只有不到 20 人会患上自闭症。为了创建一个灵敏、准确的测试，任何有希望的检测方法都需要在更大数量的婴儿、不同的儿童群体和独立的团队中进行评估。
这种重复研究很少见且难以进行，但它们正在开始发生。例如，四年前，加州大学戴维斯分校的一项小型研究发现，6 个月大婴儿脑脊液水平升高与后来的自闭症诊断有关；该研究的 55 名参与者包括 33 名婴儿同胞，其中 10 人随后被诊断出患有自闭症。在本月的一份报告中，IBIS 网络在另一组更大的 221 名婴儿同胞中得出了相同的结果，其中 47 人在 2 岁时被确定患有自闭症。过量的脑脊液是迄今为止少数几个得到独立验证的潜在早期自闭症生物标志物之一，但其预测准确性仍然不够高，无法用作筛查工具。
同时，为了证实《自然》杂志上发表的 IBIS 研究的 MRI 结果，将需要一项包含数百名以上儿童的独立研究，或者完全重复之前的 IBIS 协议——采用预先注册的分析方法，以避免事后偏见，德克萨斯大学奥斯汀分校的神经科学家塔尔·亚尔科尼说。亚尔科尼说，鉴于原始 IBIS 报告中患有自闭症的婴儿同胞数量较少、大脑的复杂性以及科学家分析 MRI 数据的“自由度”，这些发现可能是随机偶然的结果。他补充说，即使重复研究成功，也需要在更大的人群中重复整个努力，以将结果推广到所有婴儿同胞。
IBIS 调查人员的目标是进行后续重复研究，但皮文说，为数百名婴儿进行脑部扫描获得资金具有挑战性——这也是其他影像学研究面临的问题。主要的重复努力也已经在欧洲进行中，以尝试重现 BASIS 项目的小型探索性 MRI 和眼动追踪研究的关键发现。
尽管如此，MRI 研究可能无法为患自闭症平均风险的婴儿提供实用测试，这有几个原因。首先，正如研究人员自己承认的那样，使用脑部扫描来筛查自闭症的想法本身就很难推销——它们很昂贵，而且婴儿和幼儿必须被镇静或训练入睡在扫描仪中，以便他们在拍摄图像时保持静止。
此外，自闭症中看到的一些不寻常的大脑发育模式是否也可能因注意力缺陷多动障碍、智力迟缓或其他常伴自闭症的发育状况而产生，这一点尚不清楚。即使一种方法可以预测婴儿同胞的自闭症，也不能保证它在其他婴儿中有效；有迹象表明，同胞与总体儿科人群在基本方面存在差异。
茨瓦根鲍姆说，努力学习婴儿同胞的发现是否具有普遍适用性是“一个至关重要的优先事项”。“更广泛的社会[应该从这项投资中受益]，而不仅仅是已经有自闭症儿童的家庭。”
在这个阶段，在生命的第一年对自闭症进行常规检测似乎不太可能在短期内实现。鉴于现实情况，一些研究人员表示，该领域对尽早发现自闭症的重视是误导。
“希望或炒作是我们会有这些‘石蕊测试’，可以告诉我们谁以后会患自闭症，谁不会患自闭症，”BASIS 的前科学协调员玛雅达·埃尔萨巴格说，她现在在蒙特利尔的麦吉尔大学工作。在她看来，这一特殊的承诺在新闻稿和媒体报道中被放大，注定会令人失望。
新基础知识
尽管寻找石蕊测试令人沮丧，但婴儿同胞研究还是带来了意想不到的回报，包括关于自闭症大脑发育如何偏离典型路径的大量知识。BSRC 主席茨瓦根鲍姆说，这些调查“真正开启了理解自闭症早期大脑结构和功能以及它可能如何与后期症状相关的新的前沿领域。”
该联盟还创建了一个前所未有的数据资源。它的二十多位首席研究员将婴儿同胞的行为和认知测量结果汇集到一个中央数据库中，该数据库现在包括 3,300 名婴儿同胞和 1,600 名没有自闭症家族史的婴儿的记录。它是全球范围内患自闭症风险升高的儿童的最大队列。（倡导团体Autism Speaks 多年来资助该项目，但在 2017 年拒绝续签资助；来自非营利组织 Autism Science Foundation 的紧急拨款使该数据库得以维持。）
数据库中的每个婴儿不仅代表科学家在密集评估和数据处理中花费的数百小时，还代表一个家庭的善意。父母带着孩子在 6 个月到 3 岁之间进行多达 7 次访问，每次评估持续 2 到 5 个小时不等。由于每个婴儿同胞都有一个患有自闭症的哥哥或姐姐，因此将这些研究访问挤入家庭日程需要付出努力。“这对家庭来说是一个巨大的负担，”塔格-弗鲁斯伯格说。“我们真的对他们要求很高。”
莉萨和尤金·杰弗斯可以证明这一点。他们每隔几个月就带儿子布拉德利去加州大学戴维斯分校进行详细评估——并在 2010 年底为他报名参加了 MRI 研究，该研究发现了脑脊液标记物。这项研究不仅仅是参加脑部扫描。至少在第一次影像学检查前两周，调查人员给这个家庭录制了MRI 机器的噪音，以帮助布拉德利适应在扫描过程中睡觉。在预约前一周，父母让他们胖乎乎、过度活跃的儿子白天保持忙碌——不午睡——并在晚上全音量播放录音，祈祷他会在睡前睡着。该协议在他的第一次 MRI 访问（6 个月大）时奏效：布拉德利在超过一个小时的扫描中睡着了。
婴儿同胞研究也为杰弗斯一家和其他家庭及其临床医生提供了有价值的答案。研究证实，自闭症儿童的弟弟妹妹确实处于风险升高的状态：该联盟在 2011 年和 2015 年的汇总分析表明，他们患自闭症的几率高达 20%。一项大型联盟研究确定，标准的筛查工具可以可靠地检测出自闭症，早在 18 或 24 个月大时，就可以在表现出经典警告信号（如缺乏手势或对物体过度关注）的同胞中检测出自闭症。这是一个重大进步，因为大多数医生认为 2 岁之前的自闭症诊断不可靠，并且通常要等到确诊后才会开始治疗，奥佐诺夫说。“没有必要等待，”她说。
更多的教训也即将到来。例如，一种流行的科学理论认为，患有自闭症的儿童从第一天起，用于社交沟通的大脑区域就受到损害。但现在很明显，这些干扰直到出生后几个月才出现，并且它们会影响多个系统，从视觉注意力到运动协调，BASIS 项目的负责人马克·约翰逊说。研究人员正在努力揭示这些变化如何巩固成标志性的社交困难；约翰逊提出，也许自闭症的特征源于大脑对早期干扰的反应方式。其他需要探索的想法包括皮文的推测，即早期前体细胞的增殖导致大脑表面积的快速扩张，并且过快的发展可能不利于成熟的神经回路。
婴儿同胞的发现还表明，最早的干预措施可能最有效。由于科学家无法在第一年知道哪些同胞患有自闭症，他们可以设计早期疗法，使所有同胞受益，埃尔萨巴格说。沿着这些思路，BASIS 团队创建了一个家庭计划，以教导父母改变他们与婴儿的社交互动。2015 年对该干预措施进行的一项小型随机对照试验显示了 7 到 10 个月大的婴儿同胞的适度益处，表明“我们能够在发育的早期阶段转移这些[自闭症]风险迹象，”埃尔萨巴格说。
她指出，另一种可能性是个性化医疗：通过结合儿童的家庭背景和环境数据与遗传、行为和大脑生物标志物，专家们或许能够将婴儿同胞划分为风险类别并定制疗法。
这些想法都没有及时奏效，来帮助杰弗斯家的孩子。莉萨·杰弗斯仍然为布拉德利是否本可以早几个月被诊断出来而感到焦虑。但她仍然坚信婴儿同胞研究。在他们的儿子被诊断出来之前——当时莉萨·杰弗斯怀着他们的第三个孩子拉奥娜——她和她的丈夫让那个婴儿也参加了另一项研究。拉奥娜后来也被诊断出患有自闭症。莉萨·杰弗斯说，在第三次诊断时，“感觉就像有人掏出你的心脏并踩在上面一样。”
加州大学戴维斯分校的团队在拉奥娜 19 个月大时诊断出了她，在她父母意识到这些迹象之前，她 2 岁时就开始接受治疗。她做得非常好，以至于现在 5 岁的她，自闭症通常对普通观察者来说并不明显。
莉萨·杰弗斯说，当她对孩子有疑问或担忧时，能够接触到专家是非常宝贵的。尽管婴儿同胞研究可能还需要很多年才能产生更大的临床益处，但如果“即使只是帮助一个家庭更早地接受治疗”，她也会再次这样做。她说，“参与的人越多，研究人员就越能了解自闭症。” 去年三月，她在加州大学戴维斯分校的网站上浏览了其他研究，她的孩子现在已到了学龄，可以为这些研究做出贡献。